無藥可治的SSc，創新藥如何瞄準關鍵靶點？

系統性硬化癥（Systemic Sclerosis，SSc）俗稱硬皮病， 是一種罕見、復雜的自免疾病，特征是皮膚和內臟器官（ 甚至肺部、心臟、腎臟和消化道等關鍵器官也會受影響 ）的進行性纖維化、微血管病變及免疫失調。

SSc具有極高異質性，每位患者病情進展和受累器官都可能不同，這給診斷和治療帶來巨大挑戰。

面對這種幾乎無藥可治的疾病，患者承受著巨大身心痛苦，存在著巨大未滿足臨床需求。

面對SSc復雜病理機制和多器官受累的特點，傳統治療方法往往只能針對某一癥狀或某一受累器官干預，效果有限，且無法從根本上改變疾病進程。

SSc并非由單一因素引起，免疫失調、血管病變和纖維化三大核心病理過程協同作用，相互交織，形成復雜的惡性循環。

隨著對SSc病理機制的深入理解，為藥物研發開辟了新的路徑。越來越多的創新要瞄準疾病關鍵靶點，力求實現更精準、更有效的治療。

01.

免疫失調，發病導火索

和其他自免疾病類似，免疫系統異常激活是其發病關鍵誘因。

在SSc患者體內，B細胞敵我不分，產生自身抗體攻擊自身組織。這些自身抗體不僅是疾病標志，更會直接參與疾病的進程。

B細胞還會與其他免疫細胞（如T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞）相互作用，分泌IL-6、CXCL4等細胞因子，進一步放大炎癥反應，并直接促進纖維化進程和內皮細胞凋亡。

SSc的發病也和T細胞相關，特別是Th細胞，在SSc患者體內增多，通過分泌IL-17A等細胞因子參與纖維化和炎癥反應。TfH也被發現與SSc患者B細胞的激活和自身抗體的產生密切相關。

干擾素信號，特別是I型干擾素是SSc發病機制的一個重要驅動因素。I型干擾素的激活與SSc患者體內高水平的BAFF基因表達和高膠原合成相關，進一步加劇纖維化進程。

IL-6、IL-31等細胞因子也被證實參與SSc的炎癥和纖維化。例如，IL-6能刺激成纖維細胞產生膠原和基質金屬蛋白酶，其水平與SSc疾病活動度顯著相關。

該機制下，藥物的研發情況如下（詳細 Excel 請到星球下載）：

02.

血管病變，疾病早期警報

SSc另一個核心特征是廣泛的微血管損傷，表現為雷諾現象、數字潰瘍和肺動脈高壓等。

自身抗體，如針對內皮細胞抗原（AECA）的抗體，及針對血管緊張素II 1型受體（anti-AT1R）和內皮素A型受體（anti-ETAR）的抗體，直接攻擊血管內皮細胞，導致內皮細胞功能障礙、凋亡，最終引發血管狹窄和閉塞。

所以很多藥物專門針對這個病理過程（詳細 Excel 請到知識星球下載）：

03.

纖維化，硬化的終極表現

纖維化是SSc導致器官功能障礙和死亡的直接原因。

成纖維細胞異常激活和增殖，導致細胞外基質（主要是膠原蛋白）過度沉積，使得皮膚和內臟器官逐漸變硬、功能喪失。

轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路被認為是驅動纖維化的核心通路，多種其他促纖維化介質，如S100A4、結締組織生長因子（CTGF）等也在此過程中扮演關鍵角色。

針對這個病理過程藥物如下（詳細 Excel 請到知識星球下載）：

04.

未來的趨勢和機會點

SSc藥物研發的未來將是一個多維度、個性化的新時代。

SSc的異質性決定了一刀切治療模式難以奏效。通過深入挖掘SSc特有生物標志物，用于早期診斷、疾病分型、療效預測和不良反應預警，為指導個體化治療指路。

同時根據患者的基因背景、免疫特征、疾病亞型和受累器官情況進行精準分層，從而為不同患者群體選擇最適合的靶向治療。

在SSc疾病的早期階段，炎癥和血管損傷可能更為突出，此時進行有針對性的干預，有望阻止或延緩疾病的進展，改善長期預后。

組合療法，多管齊下，實現協同增效。

SSc的多重病理機制決定了單一藥物很難完全解決所有問題。聯合使用機制互補的藥物，從免疫失調、血管病變和纖維化等多個環節進行干預，可能達到更好的協同增效。

新技術的應用，拓寬研發邊界。

隨著CRISPR等基因編輯技術的發展，未來有望直接糾正SSc相關的基因缺陷，或者通過改造免疫細胞（如CAR-T細胞）來發揮治療作用。

AI和大數據分析將在SSc藥物研發中發揮越來越重要的作用，加速新靶點的識別、藥物分子的篩選和優化，提高研發效率。

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免責聲明：本文旨在分享藥物研發的最新進展和趨勢，不構成任何形式的醫療建議。文中提及的藥物和療法，請務必在專業醫師指導下使用。