北京大學最新Nature！微量血漿捕獲全息表觀遺傳信息

液體活檢通過檢測血液中游離DNA，已成為產前檢測、疾病診斷和移植監測等領域極具潛力的無創診斷手段。然而，目前該技術面臨兩大瓶頸：一是難以確定游離DNA的組織來源，二是受限于血漿中游離DNA豐度低以及患者間遺傳變異的巨大異質性。血漿中的游離核小體攜帶豐富的組蛋白修飾信息，但現有方法大多依賴H3K4me3與基因轉錄的正相關關系進行組織來源推斷，難以完整揭示疾病發生過程中的基因調控機制變化。

2026年3月4日，Nature在線發表了北京大學何愛彬/景紅梅解放軍總醫院竇立萍/上海交通大學鄭俊克團隊題為“Cell-free chromatin state tracing reveals disease origin and therapy responses”的研究論文。該研究開發了名為cf-EpiTracing的自動化平臺，可從微量血漿中高效捕獲多種組蛋白修飾信息，為疾病早期診斷、分子分型和預后預測提供了全新的表觀遺傳分析框架。

研究團隊首先在Biomek i5自動化工作站上建立了cf-EpiTracing技術體系。該方法利用偶聯組蛋白修飾抗體的磁珠捕獲血漿游離染色質，通過Tn5轉座酶進行標記化接頭插入，兩輪條形碼策略實現了96孔板平行處理。僅需50微升血漿即可獲得高質量數據，檢測靈敏度達到0.005納克外源染色質。與傳統的cfChIP方法相比，cf-EpiTracing具有更好的信噪比和峰值檢測準確性。

為實現組織來源的精準追溯，研究團隊整合了BLUEPRINT、Roadmap Epigenomics和ENCODE計劃中65種組織與原代細胞的7種組蛋白修飾數據，構建了包含18種整合染色質狀態的ChromHMM模型。通過分析每種組織特異的染色質狀態區域，建立了組織來源特征圖譜。研究發現，H3K4me3、H3K9ac和H3K27ac三種修飾的組合足以實現組織和細胞類型的準確分類。

研究團隊對125名健康個體和549名患者進行了cf-EpiTracing分析，涵蓋炎癥性腸病、結直腸癌、冠心病和B細胞淋巴瘤。在結直腸癌患者血漿中檢測到顯著的消化系統組織信號，冠心病患者呈現心臟組織信號富集，淋巴瘤患者則表現為B淋巴細胞特征信號升高。廣義線性模型分類器在區分這三種疾病時表現出優異性能，AUC值均達到0.96以上。

基于健康人群建立的正常分布參考，研究開發了無偏倚的組織病變篩查模型。該模型不僅能夠識別原發病變組織，還能發現臨床尚未顯現的潛在受累器官。在結直腸癌患者中觀察到肝臟信號升高，與肝轉移風險增加相符；淋巴瘤患者則檢測到乳腺、胰腺和脾臟的信號改變，與結外受累的臨床特征一致。不同年齡健康個體的免疫系統相關組織信號呈現梯度分布，反映了年齡相關的病變易感性。

在結直腸癌早期檢測方面，研究從93例健康人和75例結直腸癌患者的發現數據集中篩選出747個差異整合染色質狀態，建立了XGBoost機器學習分類器。該模型在32例健康人和32例結直腸癌患者的獨立驗證數據集中達到92.2%的準確率。值得注意的是，該模型對22例結直腸腺瘤患者的檢出率達到77.27%，顯著優于CEA和CA125等臨床指標。基于差異染色質狀態將患者分為兩個亞組，兩組患者的無進展生存期存在顯著差異。

在B細胞淋巴瘤研究中，cf-EpiTracing成功區分了彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤三種亞型。通過分析CD34陽性細胞、幼稚B細胞和生發中心B細胞的特征信號，實現了與臨床診斷高度一致的亞型分類。在濾泡性淋巴瘤向彌漫性大B細胞淋巴瘤轉化的動態監測中，研究揭示了IL17RD和TCF7L2等基因的表觀遺傳失調，以及BCL6和MYC等轉錄因子結合基序的漸進性富集。

針對彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療反應預測，研究從432個疾病特異性染色質狀態中篩選出8個與復發風險顯著相關的標志物。多因素Cox回歸分析顯示，這些標志物與患者預后的關聯性優于國際預后指數等臨床指標。整合這些標志物構建的風險分層模型，在發現數據集和獨立驗證數據集中均能顯著區分高低風險組的生存結局。

在套細胞淋巴瘤研究中，cf-EpiTracing同時捕獲了t(11;14)染色體易位事件和相關表觀遺傳改變。患者血漿中CCND1位點的啟動子和增強子組蛋白修飾顯著增強，易位事件檢測信號明顯高于健康人和濾泡性淋巴瘤患者。CCND1位點上下游1兆堿基范圍內的基因增強子狀態評分與染色體易位評分呈現顯著相關性，揭示了染色體易位與局部表觀遺傳調控的相互作用。

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