癌癥的本質(zhì)——從細(xì)胞功能失常到多階段發(fā)展

引言

癌癥，作為一種獨特而令人恐懼的疾病，以高度增殖、不受控制的方式摧毀個體，其本質(zhì)是正常細(xì)胞背離機(jī)體發(fā)育規(guī)則發(fā)展所致。自19世紀(jì)中晚期以來，組織學(xué)的發(fā)展揭示了腫瘤與正常組織一樣由細(xì)胞構(gòu)成，并源于自身正常組織，而非外來異物。 本文將基于癌癥的起源、分類、發(fā)展過程及內(nèi)在特性，系統(tǒng)闡述癌癥的本質(zhì)。

一、腫瘤起源于正常組織

19世紀(jì)的發(fā)現(xiàn)表明，復(fù)雜生命體的所有細(xì)胞都來源于受精卵，這一認(rèn)識對腫瘤起源研究產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。組織學(xué)對比觀察證實，腫瘤組織與正常組織一樣由大量細(xì)胞構(gòu)成，且各種不同類型的腫瘤常常源于它們各自起源的自身正常組織。 顯微鏡下，腫瘤組織結(jié)構(gòu)的排列比周圍正常組織混亂無序得多，這提示惡性腫瘤是一類細(xì)胞功能失常引發(fā)的疾病。 腫瘤確實具有在體內(nèi)遷徙的能力，形成遠(yuǎn)離原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移灶，這些轉(zhuǎn)移灶均可溯源至原發(fā)腫瘤。

依據(jù)侵襲性生長的程度，腫瘤可分為良性腫瘤和惡性腫瘤。絕大多數(shù)原發(fā)瘤是良性的，但由惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的死亡占腫瘤相關(guān)死亡的90%。

二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)多種特定類型的細(xì)胞

人類大多數(shù)腫瘤來源于上皮組織，這類惡性腫瘤稱為癌，在歐美國家占腫瘤相關(guān)死亡的80%以上。 上皮細(xì)胞層之下是基底膜，它將上皮細(xì)胞與下層的間質(zhì)層細(xì)胞分隔開。

絕大多數(shù)癌可分為兩類，反映上皮細(xì)胞的兩種重要生物學(xué)功能：鱗狀細(xì)胞癌和腺癌。 其余的惡性腫瘤來源于非上皮組織，主要包括三大類：來源于各種結(jié)締組織的肉瘤（占臨床腫瘤約1%）；由造血系統(tǒng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的白血病和淋巴瘤；以及由構(gòu)成中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的各種細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而來的神經(jīng)外胚層瘤。

-04-
三、腫瘤的多階段多步驟發(fā)展形成

在正常組織和高度惡化的腫瘤組織之間存在豐富的中間過渡狀態(tài)，反映了細(xì)胞逐步惡化的過程。 這些狀態(tài)包括：

增生：細(xì)胞數(shù)量異常增多，但發(fā)育成為組織的能力與正常細(xì)胞無異。

化生：一種正常的細(xì)胞層被另一種通常不出現(xiàn)在此位置的正常細(xì)胞類型取代。例如，巴氏食管化生是食管癌的早期病變步驟，患者患癌風(fēng)險比正常人高30倍。

不典型增生：組織在細(xì)胞學(xué)上表現(xiàn)異常，是良性腫瘤至惡性癌變之間的過渡狀態(tài)。

腺瘤/息肉：形成肉眼可見的腫塊，包含正常上皮組織細(xì)胞的所有類型，細(xì)胞大量向外擴(kuò)張，但通常不穿過基底膜，被認(rèn)為是良性的。

侵襲癌：惡性腫瘤細(xì)胞成功穿過基底膜，侵犯入鄰近的基質(zhì)中，此時腫瘤才被視為惡性的。

轉(zhuǎn)移：原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞通過循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到機(jī)體遠(yuǎn)處形成新的癌細(xì)胞克隆，這是一個非常復(fù)雜的過程。

以上各種異常生長形式代表了不斷惡化的組織異常程度，似乎是惡性腫瘤進(jìn)展過程中的停頓點。

-05-
四、腫瘤由單克隆發(fā)育而來

腫瘤是由單個祖細(xì)胞發(fā)育而來（單克隆性），還是由一大群細(xì)胞各自發(fā)展而成（多克隆性）？確定腫瘤塊中所有細(xì)胞是否具有一種共同的、高度特異性的遺傳或生化標(biāo)記是回答該問題的關(guān)鍵。

關(guān)于腫瘤單克隆性質(zhì)的最有力證據(jù)來自于對癌細(xì)胞染色體的觀察。通常由小概率遺傳學(xué)事件引發(fā)的特異染色體異常，在同一瘤體的所有細(xì)胞中都能看到，這清楚地表明所有惡性細(xì)胞都來源于同一個發(fā)生了異常的祖細(xì)胞。 例如，運(yùn)用X染色體失活模式和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）同工酶分析，證明了子宮平滑肌瘤等腫瘤的單克隆性。 對骨髓瘤患者漿細(xì)胞產(chǎn)生相同抗體的觀察，也提示它們來源于單個祖細(xì)胞。

盡管存在誤判因素（如多個克隆競爭導(dǎo)致優(yōu)勢單克隆顯現(xiàn)，或腫瘤細(xì)胞群的遺傳不穩(wěn)定性導(dǎo)致異質(zhì)性），但一個被廣泛認(rèn)可的事實是，大多數(shù)人類腫瘤都是單克隆群體。

-06-
五、腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出能量代謝異常

大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的能量代謝與正常細(xì)胞相比呈現(xiàn)出巨大差異性，即“有氧糖酵解”或Warburg效應(yīng)。 正常細(xì)胞在有氧條件下通過糖酵解和三羧酸循環(huán)高效分解葡萄糖產(chǎn)生ATP，而在缺氧時則產(chǎn)生乳酸。 腫瘤細(xì)胞即使在有充足氧氣的環(huán)境中，也主要將葡萄糖分解為乳酸，每分子葡萄糖僅產(chǎn)生2個ATP分子，能量學(xué)上很不經(jīng)濟(jì)。

這種代謝方式的合理性存在爭議，可能解釋包括：適應(yīng)腫瘤內(nèi)部的缺氧環(huán)境；積累糖酵解中間產(chǎn)物用于核酸和脂類等涉及細(xì)胞生長分子的生物合成。 腫瘤細(xì)胞高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如GLUT1）以攝取大量葡萄糖，放射學(xué)家利用此特性，通過注入標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖（FDG）并在腫瘤細(xì)胞中聚集來檢測腫瘤。 腫瘤細(xì)胞的生長依賴于丙酮酸激酶的M2亞型、高水平GLUT1和乳酸脫氫酶A，抑制其中任意一個都會減慢腫瘤生長。

-07-
六、癌癥發(fā)生頻率的差異性及其原因

一個人發(fā)生腫瘤的風(fēng)險理論上很高，因為機(jī)體一生中經(jīng)歷無數(shù)細(xì)胞事件。然而，世界各地不同癌癥的發(fā)病率差異顯著，這表明并非所有癌癥都由隨機(jī)、不可避免的事件引起。

遺傳因素和環(huán)境因素（包括生活方式）是造成差異的兩大重要因素。移民研究顯示，環(huán)境因素（生活環(huán)境和生活方式）是決定腫瘤發(fā)病率差異的主要原因。 例如，日本人移民美國后，其第一代子女患胃癌的風(fēng)險已與周圍美國人相差無幾。 流行病學(xué)研究估計，只要處于與中國女性相似的生活環(huán)境和生活方式，85%發(fā)生于美國的乳腺癌理論上是可以避免的。

-08-
七、特定的致癌因素與生活方式

某些物理、化學(xué)致癌因素以及生活方式能提高患癌風(fēng)險。早在18世紀(jì)，醫(yī)生就注意到鼻癌與長期過度吸煙、陰囊癌與煙囪清潔工職業(yè)暴露的相關(guān)性。 19世紀(jì)末，人們確定某些職業(yè)暴露和生活方式是一些腫瘤發(fā)生的原因。

20世紀(jì)的研究發(fā)現(xiàn)了越來越多的致癌物質(zhì)，如X射線、放射性礦石、特別是煙草。 1949-1950年的流行病學(xué)研究證實，重度吸煙者患肺癌的風(fēng)險比不吸煙者高20倍。 隨后的研究又發(fā)現(xiàn)了一系列與某些癌癥強(qiáng)烈相關(guān)的環(huán)境和生活方式因素。

20世紀(jì)初，研究發(fā)現(xiàn)煤焦油冷凝物能在家兔耳部皮膚誘發(fā)惡性腫瘤，首次實現(xiàn)了化學(xué)物質(zhì)致癌的人工誘導(dǎo)。 隨后的研究從煤焦油中提煉出幾種強(qiáng)致癌組分，并在煙草燃燒產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了同樣的物質(zhì)。

對果蠅的遺傳學(xué)研究取得關(guān)鍵進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)X射線和某些烷化劑能誘導(dǎo)基因突變，且這些物質(zhì)對實驗動物有致癌作用，這促使遺傳學(xué)家推測腫瘤是一種基因突變疾病。 1914年，Theodor Boveri就曾提出癌細(xì)胞可能是一種突變細(xì)胞。 1960年在慢性髓細(xì)胞白血病中發(fā)現(xiàn)的特征性費(fèi)城染色體，為這種關(guān)聯(lián)提供了線索。

1975年，Bruce Ames開發(fā)的沙門氏菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）證明，許多致癌物同時也是致突變劑，且致癌能力與致突變能力之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系。 這支持了致癌劑通過誘導(dǎo)基因突變而致癌的觀點。然而，并非所有致癌化合物都能誘導(dǎo)突變，約40%的致癌物在Ames試驗中無致突變能力，表明一些致癌物通過非遺傳機(jī)制（促癌作用）促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

Ames試驗還揭示，許多日常食物中的天然成分和人工成分具有致突變能力，植物中存在的成千上萬種有毒化學(xué)物質(zhì)構(gòu)成了其防捕食系統(tǒng)，但具有導(dǎo)致基因突變的副作用。 這提示，很大一部分人類癌癥的發(fā)生可能是由于攝入直接或間接致突變進(jìn)而致癌的食物。

-09-
結(jié)語

癌癥的本質(zhì)是正常細(xì)胞在多種因素作用下，逐步背離機(jī)體發(fā)育規(guī)則，獲得不受控增殖能力的過程。它起源于自身正常組織，經(jīng)歷從增生、化生、不典型增生到侵襲和轉(zhuǎn)移的多階段發(fā)展。大多數(shù)腫瘤呈單克隆起源，并表現(xiàn)出獨特的能量代謝異常。不同人群癌癥發(fā)病率的巨大差異主要歸因于環(huán)境和生活方式因素，而非遺傳因素。物理、化學(xué)致癌物以及病毒等因素，通過誘導(dǎo)基因突變或非遺傳機(jī)制，驅(qū)動了細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。從Theodor Boveri的早期設(shè)想到Ames試驗的驗證，基因突變在癌癥發(fā)生中的核心作用逐漸被揭示。理解癌癥的本質(zhì)，即理解正常細(xì)胞生長調(diào)控如何被破壞，是發(fā)展有效預(yù)防和治療策略的基石。

參考資料：

1. 《The biology of CANCER 》second edition. Robert.A Weinberg

2. 《癌生物學(xué)》詹啟敏 劉芝華 主譯

公眾號已建立“小藥說藥專業(yè)交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業(yè)群請主動告知姓名、工作單位和職務(wù)。