【JOC】新型縮合劑CTSOAt合成酰胺和酯，室溫15分鐘，收率高達99%，竟然不消旋！

酰胺、酯和酮是許多藥物和醫(yī)藥中間體中至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)單元，傳統(tǒng)方法有很多縮合劑用于此類結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，比如，羥基苯并三唑 (HOBt) 的鎓鹽和鏻鹽偶聯(lián)試劑（如BOP, PyBOP, HBTU, TBTU），盡管它們?nèi)〈颂级啺泛突钚怎シ椒ǎS多仍存在外消旋化問題。隨后，基于1-羥基-7-氮雜苯并三唑 (HOAt) 的試劑（如HATU, HAPyU, AOP, PyAOP）由于HOAt的“鄰位輔助效應(yīng)”而展現(xiàn)出有效的外消旋抑制和改進的產(chǎn)率【】。

2025年， Sayanta Roy等人開發(fā)了一種新型可回收偶聯(lián)試劑——3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 5-氯噻吩-2-磺酸鹽 (CTSOAt)。該試劑通過形成酰基-OAt中間體來活化羧酸，促進酰胺、酯和肽的合成，并具有良好收率和優(yōu)異的手性保留性能。該試劑還可用于鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)從羧酸直接制備酮。該方法具有廣泛的底物適用范圍，良好的收率，可以顯著抑制外消旋化/差向異構(gòu)化以及兼容固相肽合成等優(yōu)勢。【

J. Org. Chem.

試劑合成與表征

新試劑CTSOAt (3a) 通過5-氯噻吩-2-磺酰氯與HOAt在DIPEA存在下，于DCM中室溫反應(yīng)以98%的收率輕松制得（克級規(guī)模合成收率>99%）。該試劑通過了NMR (1H, 13C) 和高分辨率質(zhì)譜 (HRMS) 的表征，并顯示出良好的長期穩(wěn)定性。差示掃描量熱法 (DSC) 和熱重分析 (TGA) 表明其熱穩(wěn)定性良好，根據(jù)Yoshida相關(guān)性評估，其爆炸或沖擊敏感性較低。晶體結(jié)構(gòu)和密度泛函理論 (DFT) 計算明確證實反應(yīng)選擇性發(fā)生在HOAt的O-位點（形成O-S鍵，而非N-S鍵），生成的3a比其N-取代異構(gòu)體3aN能量更低（ΔE = -33.154 kJ/mol），更穩(wěn)定。1H-1?N HMBC 實驗進一步支持了結(jié)構(gòu)。

條件優(yōu)化

以苯甲酸和環(huán)己胺合成酰胺6a為例進行條件篩選。無試劑時無反應(yīng)。使用3a在DCM中4小時得到96%收率。測試多種溶劑后，乙腈 (ACN) 被確定為最佳溶劑，在15分鐘內(nèi)提供>99%的收率。固定反應(yīng)時間為30分鐘的比較也顯示ACN產(chǎn)率最高（ 收率99%）。

底物范圍

酰胺的合成: 測試了多種羧酸（含供電子基p-OMe、吸電子基p-I的芳香酸、長鏈脂肪酸）和胺（環(huán)己胺、芐胺、各種氨基酸甲酯（包括空間位阻大的Aib、堿敏感的Fmoc氨基酸）、缺電子芳香胺、空間位阻胺（如金剛烷胺）、長鏈疏水胺）。所有案例均以良好至優(yōu)異的收率（85% 至 >99%）得到相應(yīng)酰胺 (6a-6m)。使用1克苯甲酸規(guī)模合成6a仍能得到99%收率，證明了實用性。

酯的合成: 測試了各種羧酸和醇（包括弱親核性的芳香醇、氨基酸、長鏈脂肪酸、糖醇）。均以良好收率（83% 至 94%）得到相應(yīng)酯 (6n-6x)，收率略低于酰胺，歸因于OH的親核性較弱。

肽的合成: 在優(yōu)化條件下合成了多種二肽和三肽 (9a-9m)。各種保護基（Boc、Fmoc、Cbz）和氨基酸（包括空間位阻氨基酸如Aib、Ile、Phg）均能良好兼容，以優(yōu)異收率（88% 至 98%）獲得目標肽。克級規(guī)模合成9j獲得97%收率。

固相肽合成 (SPPS): 使用10% DMSO/乙酸乙酯作為DMF的綠色替代溶劑，在Rink amide MBHA樹脂上采用Fmoc/tBu策略成功合成了肽序列 (10a-10d)。對于每個氨基酸偶聯(lián)，使用Fmoc氨基酸 (2 equiv), 3a (2.5 equiv), DIPEA (5 equiv)。肽10a和10b均獲得了滿意收率。在合成淀粉樣蛋白-β (Aβ) 肽核心類似物KLVFF肽 (10d) 時，CTSOAt (3a) 提供了56%的產(chǎn)率，而對照實驗使用商業(yè)HATU在相同反應(yīng)條件下僅得到27%的產(chǎn)率。

藥物分子修飾: 該方法成功應(yīng)用于多種藥物分子的酰胺化修飾 (12a-12l)，如naproxen, ibuprofen, gemfibrozil, ciprofibrate, acemetacin, febuxostat, paracetamol, aceclofenac, indomethacin等，與各種胺（包括丙炔胺、芳香胺、空間位阻的金剛烷胺）反應(yīng)，以良好至優(yōu)異的收率（71% 至 98%）得到修飾后的藥物分子。

外消旋化/差向異構(gòu)化研究

在優(yōu)化條件下，CTSOAt (3a) 在酰胺化過程中有效抑制了外消旋化/差向異構(gòu)化。使用易外消旋化的Boc-Ser(Bzl)-OH合成酰胺6y進行比較研究。與傳統(tǒng)偶聯(lián)試劑如PyBrop, HATU, HBTU, BOP（顯示顯著外消旋化，L/D比例不佳）以及DEPBT（延遲60分鐘后產(chǎn)率>99%，L/D 96:4）相比，CTSOAt (3a) 在較短延遲時間（15分鐘）下實現(xiàn)了95%的產(chǎn)率且未檢測到可觀察到的外消旋化/差向異構(gòu)化（L/D 100:0），表現(xiàn)出可比甚至更優(yōu)的效率。在合成空間位阻二肽Z-Aib-L-Phg-OMe時，CTSOAt也顯示出比其他成熟偶聯(lián)試劑更高的產(chǎn)率）。試劑良好的反應(yīng)性可能源于S-O衍生物比S-N衍生物更有效地增強親核攻擊。

酮的合成

CTSOAt (3a) 除了用于合成酰胺、酯和肽，它還可以通過有效活化羧酸形成酰基-OAt中間體，方便地參與與芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，從而從羧酸合成酮。

條件優(yōu)化: 以苯甲酸和苯硼酸為模型底物進行條件優(yōu)化。最終確定最優(yōu)條件為：Pd(OAc)? (2 mol %), PCy? (4 mol %), Cs?CO? (2 equiv), 二氧六環(huán)溶劑, 80°C。在此條件下，酮14a的收率達到86%。使用HATU或HBTU活化羧酸進行相同轉(zhuǎn)化，產(chǎn)率較低（HATU: 61%, HBTU: 38%）。

底物范圍: 在優(yōu)化條件下，各種羧酸和硼酸（含供電子基、吸電子基、空間位阻、烯烴、萘環(huán)等），以中等至良好收率（68% 至 95%）合成了相應(yīng)的酮 (14a-14p)。

機理研究

酰胺/酯/肽形成: 羧酸在堿協(xié)助下進攻3a的磺酰中心，形成中間體 (II) 并消除OAt? (2′)。OAt? 進攻中間體 (II)的羰基碳形成酰基- OAt活性中間體 (III)。胺或醇親核試劑進攻 (III) 得到最終產(chǎn)物。HOAt第七位N原子通過鄰基參與 (NGP) 增強親核試劑的親核性和OAt?的離去能力。分離并表征了中間體 (III) (Bz-OAt)，支持了該機理。

試劑回收: 反應(yīng)副產(chǎn)物5-氯噻吩-2-磺酸 (CTSA) 和 HOAt 經(jīng)SOCl?處理再生為5-氯噻吩-2-磺酰氯，隨后用Hünig's堿中和，以約50%的回收率再生成試劑3a。

酮形成: Pd(0)與酰基-OAt (III) 配位，發(fā)生氧化加成形成Pd(II) 中間體 (B)，隨后與芳基硼酸進行堿輔助的轉(zhuǎn)金屬化得到中間體 (C)，最后經(jīng)還原消除得到酮產(chǎn)物 (D) 并再生Pd(0)。通過FT-IR, UV-vis, 循環(huán)伏安法 (CV) 和 1H NMR 實驗觀測到了Pd(0)與中間體 (III) 的相互作用、新Pd(II)物種的形成以及氧化加成步驟，支持了所提出的機理。

作者開發(fā)了一種新型、高效、可回收的HOAt磺酸酯衍生物偶聯(lián)試劑CTSOAt。該試劑在溫和條件下，能夠高效促進酰胺、酯、肽的合成，并顯著抑制外消旋化。其應(yīng)用范圍廣泛，包括復(fù)雜藥物分子的修飾和固相肽合成。此外，該試劑還能通過活化羧酸形成中間體，進而參與Pd催化的Suzuki-Miyaura反應(yīng)合成酮類化合物。CTSOAt試劑具有合成簡便、穩(wěn)定性好、底物適用范圍廣、手性保持性好、可回收等優(yōu)點，為合成化學(xué)提供了有力的工具。

參考資料：Sulfonate Derivative of HOAt (CTSOAt) as a Coupling Reagent for the Construction of C?N, C?O, and C?C Bonds；Sayanta Roy, Sk Roufur Rahaman, Avishek Sarkar, and Bhubaneswar Mandal；J. Org. Chem. 2025 , 90 , 12061–12079； https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c00736 。