非小細胞肺癌（NSCLC）靶向藥物治療進展梳理

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的首要原因。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的85%。歷史上，NSCLC主要依賴細胞毒性化療治療。然而，過去二十年來，隨著分子診斷技術和靶向治療的飛速發展，其治療格局已發生根本性轉變。

標志性突破包括表皮生長因子受體（EGFR）突變以及間變性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1原癌基因（ROS1）和BRAF基因重排的發現，這些成果促成了多種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的獲批，并徹底改變了NSCLC的一線治療策略。

從2003年到2020年，靶向治療經歷了從第一代藥物向更高選擇性化合物的演進，例如第三代EGFR-TKI（如奧希替尼）和新一代ALK/ROS1抑制劑（如勞拉替尼）。盡管這些進展意義重大，但其臨床獲益僅限于攜帶特定驅動突變的患者。因此，研究重點正逐步轉向拓展可靶向基因變異的范圍，近年來已促成多項美國FDA批準，并形成了豐富的在研藥物管線。

本文旨在系統總結NSCLC靶向治療領域的最新進展，聚焦于關鍵致癌驅動基因的臨床轉化、分子機制及當前與未來治療方向。全面梳理了NSCLC不斷演化的靶向治療格局，特別關注針對已確立驅動基因的新興療法。文中重點討論的關鍵分子靶點包括：KRAS、EGFR、HER2、MET、ALK、RET、BRAF V600E、NTRK、ROS1、TROP-2和FGFR等。

如下圖和下表所示。

EGFR

EGFR是一種跨膜受體酪氨酸激酶，調控細胞增殖、存活與分化。自1980年代末發現其在多種惡性腫瘤中過表達以來，EGFR被確認為NSCLC的關鍵致癌驅動因子，其作為治療靶點的確認徹底改變了肺癌治療格局。

一、EGFR-TKI的代際演進

第一代可逆性TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）：通過結合EGFR激酶域的ATP結合位點發揮作用，在關鍵臨床試驗中顯著優于化療，尤其對外顯子19缺失（Ex19del）和L858R點突變患者療效顯著。但多數患者在約1年內因出現T790M exon 20突變而耐藥。

第二代不可逆TKI（如阿法替尼、達克替尼）：不僅抑制EGFR，還作用于ErbB家族其他成員，雖擴大了抑制譜，但因毒性較高且對T790M陽性腫瘤療效有限，臨床應用受限。

第三代TKI（如奧希替尼）：專為同時抑制敏感突變和T790M耐藥突變而設計，并避開野生型EGFR以降低毒性。現已成為EGFR突變NSCLC的一線首選，顯著延長無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

二、聯合治療策略的新突破

FLAURA2試驗（NCT04035486）：奧希替尼聯合培美曲塞+鉑類化療 vs 單藥奧希替尼。

PFS：25.5 vs 16.7個月（HR 0.62, p<0.001）

CNS轉移患者：PFS 24.9 vs 13.8個月（HR 0.47）

支持在合適患者中采用TKI+化療聯合方案。

三、雙特異性抗體與新型藥物

Amivantamab（EGFR/MET雙特異性抗體）：最初獲批用于EGFR exon20插入突變（傳統TKI無效）。

MARIPOSA試驗（一線Ex19del/L858R）：Amivantamab + Lazertinib vs奧希替尼。PFS：23.7 vs 16.6個月（HR 0.70）；緩解持續時間（DOR）：25.8 vs 16.8個月，但≥3級不良事件增加（甲溝炎、皮疹、輸液反應、靜脈血栓栓塞）。 FDA建議前4個月預防性抗凝。

MARIPOSA-2試驗（奧希替尼耐藥后）：Amivantamab ± Lazertinib + 化療 vs 單用化療。PFS：8.3/6.3 vs 4.2個月（HR 0.44/0.48）；成為奧希替尼失敗后的優選方案。

PAPILLON試驗（exon20ins一線）：Amivantamab + 化療 vs 化療。PFS：11.4 vs 6.7個月（HR 0.395, p<0.0001）。初步數據顯示，Amivantamab + Lazertinib可能使中位OS延長超1年。

耐藥機制分析顯示：聯合治療顯著降低MET擴增和繼發EGFR突變發生率，提示雙通路抑制延緩耐藥。

四、針對Exon20插入突變的新型TKI

Sunvozertinib（WU-KONG1試驗）：在重度經治患者中，ORR 54%，DCR 91%。確證性III期試驗 WU-KONG28（NCT05668988）正在進行。

Furmonertinib（伏美替尼）：中國已批準用于T790M突變。FURLONG試驗顯示，一線治療優于吉非替尼（PFS更長）。初治Exon20ins患者ORR達 69%，mPFS 10個月。經治者 mPFS 7.0（240mg）或 5.8個月（160mg）。全球III期 FURVENT/FURMO-004（NCT05607550）進行中。FDA授予其突破性療法認定用于未經治療的EGFR exon20ins晚期NSCLC。

五、克服耐藥：HER3靶向ADC

Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)：抗體-藥物偶聯物（ADC），靶向HER3（常在EGFR-TKI耐藥后上調）。

HERTHENA-Lung01試驗：ORR 29.8%，mPFS 5.5個月，mOS 11.9個月。毒性可控，停藥率低。

III期HERTHENA-Lung02（NCT05338970）正在進行。

六、罕見EGFR突變（占10–15%）

常見類型包括：G719X、L861Q、S768I、E709X、E709-T710delinsD、L747X等。根據MD Anderson Cancer Center，這些屬于P-loop與α螺旋壓縮突變（PACC），對TKI敏感性較低。

阿法替尼在罕見突變中表現最佳。回顧性研究及ACHILLES/TORG1834試驗顯示，PFS為10.6 vs 5.7個月（vs 化療，HR 0.42）。但缺乏中樞神經系統（CNS）滲透仍是短板。

ORIC-114（NCT05315700）是新型腦穿透性、高選擇性EGFR/HER2抑制劑，基于結構導向藥物設計優化血腦屏障穿透能力，正在I/II期試驗中評估對exon20ins及非典型突變的活性。代表新一代“結構引導CNS穿透”設計理念。

ALK

1.ALK作為致癌驅動因子

ALK基因重排最早見于間變性大細胞淋巴瘤。2007年在NSCLC中發現EML4-ALK融合基因，確立ALK為NSCLC的重要致癌驅動因子。ALK融合約占NSCLC的4–7%。

生物學特性方面，ALK編碼一種受體酪氨酸激酶，正常情況下僅在胚胎神經系統發育期表達，成年后基本沉默。因此，當其在腫瘤中異常激活時，成為理想的治療靶點。

2.致癌機制

EML4-ALK等融合蛋白導致持續性激活下游信號通路，包括：MAPK、PI3K-AKT-mTOR、JAK-STAT，引發不受控的細胞增殖與存活。

3.ALK抑制劑的代際演進

勞拉替尼關鍵臨床數據（CROWNIII期試驗）

PFS：勞拉替尼組未達到（中位PFS尚未到達）；克唑替尼組9.3個月；HR=0.28（95%CI:0.19–0.41；p<0.001）；5年PFS率方面，勞拉替尼60%vs.克唑替尼8%。

高危因素對早期ALK抑制劑療效的影響

以下因素與較差預后相關：EML4-ALK變異體3（V3）；TP53共突變；腦轉移；循環腫瘤DNA（ctDNA）。

值得注意的是，勞拉替尼在這些高危亞組中仍保持顯著療效，支持其作為優選一線治療。

勞拉替尼的安全性特征

盡管療效突出，但具有獨特不良反應譜：高脂血癥如膽固醇升高（72%）、甘油三酯升高（66%）；水腫（57%）；體重增加（44%）；認知或情緒障礙（49%）。

機制推測：其脫靶抑制TRKA/B/C受體可能與認知副作用和體重增加相關。

4.新一代ALK抑制劑研發進展

這些新藥旨在保留強效抗腫瘤活性的同時，減少TRK相關毒性（如神經認知副作用）。

ROS1

ROS1基因編碼一種受體酪氨酸激酶，在胚胎發育期間活躍，而在成人組織中基本處于沉默狀態。染色體易位導致的ROS1基因重排可形成組成性激活的融合蛋白，通過激活MAPK、PI3K和JAK/STAT等信號通路驅動腫瘤進展。這類重排見于約1–2%的NSCLC患者，多見于年輕、不吸煙、腺癌組織學類型的患者。

治療藥物進展

克唑替尼是首個獲批用于ROS1重排NSCLC的靶向藥，無論融合伴侶為何種基因，均顯示出顯著臨床療效。但其CNS穿透能力有限，且易快速產生耐藥突變，尤其在合并腦轉移的患者中容易復發。新一代ROS1靶向TKI具有更強的CNS穿透力，已成為當前治療策略的重要組成部分。

恩曲替尼（Entrectinib）基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三項試驗的匯總分析獲得批準：ORR為68%（95%CI:60.2–74.8），DOR為20.5個月；安全性可控，≥3級AE發生率為56.4%，最常見的是體重增加。

瑞普替尼（Ripretinib）是一種新一代ROS1/ALK/TRK抑制劑，基于TRIDENT-1II期試驗獲批：在未接受過TKI治療的患者中，ORR達79%（95%CI:68–88），PFS為34.1個月；在既往接受過治療的患者中，ORR為38%（95%CI:25–52），中位PFS為9.0個月；特別值得注意的是，瑞普替尼對包括溶劑前沿突變G2032R在內的多種耐藥突變仍保持活性。

NTRK融合相關治療

NTRK基因融合在NSCLC中較為罕見（<1%），但也屬于潛在可靶向的致癌驅動因素，同樣多見于年輕、不吸煙的腺癌患者。

拉羅替尼（Larotrectinib）是FDA批準的泛瘤種TRK抑制劑，適用于所有攜帶NTRK融合的實體瘤（不限組織學類型）。一例攜帶NTRK2融合的NSCLC患者經拉羅替尼治療后達到完全緩解。

他雷替尼（Taletrectinib）是一種具有CNS穿透能力的ROS1/TRK抑制劑，已獲FDA“突破性療法認定”用于晚期ROS1陽性NSCLC。在TRUST-I（NCT04395677）和TRUST-II（NCT04919811）試驗的聯合分析中：TKI初治患者的ORR高達92%（95%CI:85.4–95.7），中位PFS尚未達到；經治患者的ORR為54%，中位PFS為9.6個月；耐受性良好，常見不良反應包括轉氨酶升高、頭暈和腹瀉，僅6%的患者因毒性停藥。

臨床策略與未來方向

鑒于恩曲替尼和瑞普替尼在顱內病灶中的顯著療效，它們常被優先用于伴有腦轉移的ROS1重排NSCLC患者的一線治療。

目前，研究正探索通過聯合治療來增強療效并延緩耐藥。例如，EGFR和MET通路激活是已知的耐藥機制，相關聯合方案（如ROS1 TKI聯合EGFR/MET雙特異性抗體Amivantamab）正在針對ALK、ROS1和RET融合患者中開展臨床試驗（NCT05845671）。

BRAF V600E突變

BRAF V600E突變在NSCLC中的發生率低于EGFR和ALK改變，但仍構成一個具有明確FDA批準治療方案的獨特亞型。

達拉非尼（Dabrafenib）聯合曲美替尼（Trametinib, BRAF/MEK雙重抑制）在臨床試驗中顯示出持久的抗腫瘤反應，并得到真實世界數據的支持。一項意大利的回顧性研究納入了6年間單中心治療的42例患者，結果顯示：一線治療的中位PFS為19.9個月；后線治療的中位PFS為13.1個月；所有治療線數的中位OS為29.9個月，ORR達73.8%；治療耐受性良好，即使在老年患者（中位年齡72歲）中也未出現因不良反應而停藥的情況。

這些結果證實：BRAF/MEK抑制劑在真實世界中具有良好的耐受性和持久療效，尤其在早期（一線）使用時效果更佳。

KRAS

一、KRAS的生物學功能與致癌機制

KRAS是位于染色體12p12.1的小GTP酶，在細胞信號傳導中起核心作用。當其結合GTP（“ON”狀態）時，激活下游通路：RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）、PI3K/AKT/mTOR、RalGDS/Ral，從而促進細胞增殖、存活和轉移。

激活過程由受體酪氨酸激酶（RTK，如EGFR、ALK、MET、HER2、RET、FGFR、NTRK）啟動，通過接頭蛋白GRB2和鳥苷酸交換因子SOS1促使KRAS釋放GDP、結合GTP。SHP2蛋白（PTPN11）穩定RTK–GRB2–SOS1復合物，促進KRAS激活。信號終止依賴GAPs（如NF1、RASA1）加速KRAS的GTP酶活性，將GTP水解為GDP，使KRAS回到“OFF”狀態。

致癌突變（主要發生在密碼子12、13、61）會破壞GAP結合或抑制GTP水解，導致KRAS持續激活，驅動腫瘤發生。

在肺腺癌中，約30%存在KRAS突變；其中KRAS G12C占約40%，是最常見的亞型。

二、KRAS G12C靶向治療突破

因KRAS與GTP親和力高、缺乏可成藥口袋，長期被視為“不可成藥”。KRAS G12C抑制劑可特異性結合突變位點的半胱氨酸殘基，將KRAS鎖定在GDP結合的失活狀態，阻斷下游信號。

索托拉西布（Sotorasib）

CodeBreaK100試驗（I/II期）：NSCLC患者ORR為37%；中位PFS為6.8個月；中位OS為12.5個月。常見不良反應包括惡心、乏力、關節痛、短暫性肝酶升高。

CodeBreaK200 III期試驗（vs多西他賽）：ORR為28% vs 13%；PFS為5.6 vs 4.5個月（HR=0.66，p=0.0017）；OS無顯著差異（10.6 vs 11.3個月）。

阿達格拉西布（Adagrasib）

KRYSTAL-1II期試驗（112例經治NSCLC）：ORR為42.9%；中位DOR為8.5個月；中位PFS為6.5個月；中位OS為12.6個月。顱內ORR達33.3%（針對未治療腦轉移）。不良反應包括腹瀉、肝毒性、腎功能異常等。

KRYSTAL-12III期試驗（vs多西他賽）：PFS為5.5 vs 3.8個月（HR=0.58）；ORR為32% vs 9%。

目前，Sotorasib和Adagrasib已獲批用于KRAS G12C突變晚期NSCLC的二線治療。

Adagrasib在CNS療效和聯合免疫治療安全性方面更具優勢。

三、新一代KRAS G12C抑制劑

四、耐藥機制與應對策略

主要耐藥機制包括：RAS-MAPK通路反饋激活；RTK信號再激活（如MET擴增）；IGF通路激活；E-cadherin丟失。

合成致死靶點：激酶、tRNA修飾酶、YAP/TAZ/TEAD通路，推動下一代抑制劑、降解劑及聯合療法開發。

五、靶向非G12C突變：KRAS G12D/G12V等

G12D（~15%）、G12V（~19%）是NSCLC中僅次于G12C的常見KRAS突變。不含半胱氨酸，無法使用共價抑制劑，需開發非共價或新型策略。

KRAS G12D抑制劑

MRTX-1133：非共價抑制劑，結合KRAS G12D的活性與非活性構象；臨床前顯示強效腫瘤消退；I/II期試驗（NCT05737706）已終止。

HRS-4642：早期數據顯示，實體瘤總體腫瘤縮小率為33%；NSCLC ORR為10%。與卡非佐米（蛋白酶體抑制劑）聯用可能增強療效。

LY3962673：MOONRAY-01I期試驗（NCT06586515）進行中。臨床前在異種移植模型中有效。

QTX3046、INCB161734：處于早期臨床開發階段。

三元復合物策略（Tri complex RAS-ON inhibition）：利用分子伴侶環孢素A（Cyclophilin A）穩定KRAS G12D構象，使抑制劑能共價結合G12D特有的天冬氨酸殘基。代表藥物RMC-9805，臨床前顯著抑制KRAS G12D腫瘤生長，I期試驗（NCT06040541）進行中。

KRAS降解劑（PROTAC）：如ASP3082（首個KRAS G12D靶向PROTAC），一端結合KRAS G12D，另一端招募E3泛素連接酶，誘導KRAS蛋白泛素化并被蛋白酶體降解。臨床前顯示有效，I期試驗（NCT05382559）進行中。

六、泛KRAS抑制劑（Pan-KRAS Inhibitors）

目標：覆蓋多種KRAS突變（G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、Q61H等）。

RMC-7977：可逆性RAS-ON抑制劑，對多種G12X突變有效，拓展治療邊界。

七、結構生物學推動新靶點發現

KRAS G13D曾被認為難靶向，最新結構研究發現其具有開放的P-loop構象，暴露催化核心，可被小分子結合；為泛KRAS和RAS-ON抑制劑提供新靶標。

八、聯合治療策略

SHP2是KRAS激活的關鍵節點；抑制劑（如TNO155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068）可阻斷RTK–SOS1–KRAS信號軸；臨床前顯示可抑制KRAS驅動腫瘤生長；但部分藥物（TNO155、RLY-1971）因療效或毒性問題已終止開發；RMC-4630顯示初步活性，但有皮疹、乏力、胃腸道毒性。

其他聯合方向：KRAS抑制劑+免疫治療（如PD-1抑制劑）；KRAS抑制劑+MEK/BRAF抑制劑；KRAS抑制劑+EGFR/MET抑制劑（針對旁路激活）。

HER2

一、HER2在NSCLC中的基本特征

HER2是ERBB受體酪氨酸激酶家族成員，調控細胞生長與分化。ERBB2基因位于染色體17q12，在1–4%的NSCLC患者中發生改變。

主要改變類型包括：激活性突變（多見于激酶結構域，外顯子18–21）、基因擴增、蛋白過表達。這些改變可通過熱點突變檢測和晶體結構建模識別，具有重要治療指導意義。

二、早期靶向治療：效果有限

早期使用泛HER抑制劑（如阿法替尼、達克替尼、奈拉替尼）治療HER2改變NSCLC的ORR僅0–19%，中位PFS僅2.8–5.5個月，療效不佳，臨床價值有限。

三、新一代選擇性HER2靶向藥物

Zongertinib為高度選擇性HER2抑制劑。Beamion LUNG-1試驗（NCT04886804）初步結果顯示，HER2突變實體瘤ORR為50%。NSCLC患者ORR為72%，DCR為95.5%。安全性良好，嚴重胃腸道和肝毒性發生率低。

BAY2927088靶向HER2和EGFR突變。SOHO-01I/II期試驗（34例經治HER2突變NSCLC）顯示，ORR為70%，起效快且持久，中位PFS為8.1個月。95%患者基線可檢出HER2 ctDNA者治療后ctDNA下降，提示強抗腫瘤活性。最常見不良反應為腹瀉、皮疹；總體耐受良好。

四、抗體偶聯藥物（ADC）：重大突破

1.德曲妥珠單抗（Trastuzumab Deruxtecan,T-DXd）

目前HER2靶向治療的標桿藥物，尤其適用于經治患者。

DESTINY-Lung01試驗：ORR為55%；中位PFS為8.2個月；中位OS為17.8個月。主要安全性風險包括間質性肺病（ILD），發生率約26%，需密切監測。

DESTINY-Lung04III期試驗（NCT05048797）正在進行：評估T-DXd作為一線治療vs標準化療+免疫治療

2.SHR-A1811（國產HER2 ADC）

I期試驗顯示：HER2突變NSCLC患者ORR為41.9%；中位PFS為8.4個月，展現出良好潛力。

五、其他治療策略探索

1.單克隆抗體聯合方案

曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽：ORR為29%，中位DOR為11個月。雖有一定療效，但遠遜于ADC（如T-DXd）。

2.HER2雙特異性T細胞銜接器（BiTE）

如GBR1302（HER2×CD3雙抗）：I期試驗（NCT02829372）納入19例HER2陽性實體瘤患者，未觀察到客觀緩解，但2例患者疾病穩定>4個月。主要不良反應包括輸注相關反應（IRR）、細胞因子釋放綜合征（CRS），高劑量（≥100ng/kg）時可出現4級CRS（需ICU支持），因療效有限，開發已終止，但為免疫導向療法提供思路。

總結下，HER2已成為NSCLC中一個明確且可靶向的驅動基因。以T-DXd為代表的ADC藥物顯著改善了患者預后，而新一代TKI和新型免疫療法也在不斷拓展治療邊界。未來需在療效提升與毒性管理之間取得更好平衡，推動HER2陽性NSCLC邁向精準化、個體化治療新階段。

MET

MET原癌基因位于染色體7q21–q31，編碼一種受體酪氨酸激酶，在細胞增殖、存活和分化中發揮關鍵作用，主要通過激活MAPK信號通路實現其生物學功能。在NSCLC中，約7%的可靶向突變與MET基因異常相關。

MET異常主要包括以下幾類：MET第14號外顯子跳躍突變（METex14）最常見，由前體mRNA剪接異常導致，造成Y1003酪氨酸殘基缺失，從而降低MET受體泛素化水平，增強其穩定性，延長其致癌活性。其它幾類包括MET基因擴增、MET蛋白過表達、MET基因融合（較為罕見）。

METex14突變的流行病學特征

在肺腺癌中發生率為3–4%，在其他NSCLC亞型中為1–2%；在肺肉瘤樣癌中顯著更高，可達20%。通常與其他驅動基因突變（如EGFR、ALK、KRAS）互斥。

MET擴增的特點表現為MET基因拷貝數增加，激活下游PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK等關鍵信號通路。高水平擴增通常定義為MET拷貝數>10或MET/CEP7比值≥4；在肺腺癌中發生率約為0.78%，在鱗狀細胞癌中約為1.07%。可為原發性，也可作為獲得性耐藥機制出現，尤其在5–20%接受EGFR-TKI治療的患者中。

MET靶向治療藥物

非選擇性多靶點激酶抑制劑（MKIs）：如克唑替尼、卡博替尼。

高選擇性MET抑制劑卡馬替尼（Capmatinib）：基于GEOMETRYmono-1研究獲批。初治患者ORR為68%（95%CI:48–84），中位DOR為12.6個月。經治患者的ORR為41%（95%CI:29–53），DOR為9.7個月。在高拷貝數MET擴增患者中療效更顯著（初治ORR 40%，經治ORR 29%）

Tepotinib（特泊替尼）：基于VISION研究獲批。初治METex14突變患者的ORR為57.3%（95%CI:49.4–65.0），DOR為46.4個月。經治患者的ORR為45.0%（95%CI:36.8–53.3），DOR為12.6個月。

Savolitinib（賽沃替尼）：在一線及難治性患者（包括肉瘤樣癌）中均顯示療效，目前多項臨床試驗正在進行中。

Amivantamab：同時靶向EGFR和MET。在CHRYSALIS研究中，對既往標準治療失敗或拒絕治療的METex14突變患者，ORR達33%。

正在研究中的非選擇性MET抑制劑包括cabozantinib、merestinib、glesatinib等，目前處于II期臨床試驗階段（NCT01639508、NCT05613413、NCT04310007、NCT03911193）。

新興療法：MET靶向ADC

REGN5093-M114：一種雙特異性MET靶向ADC。臨床前模型顯示對METex14突變腫瘤及EGFR-TKI耐藥模型具有強效抗腫瘤活性。目前正在I/II期臨床試驗中評估（NCT04982224），適用于MET過表達的晚期實體瘤患者。

Telisotuzuma bvedotin（Teliso-V）：攜帶單甲基奧瑞他汀E（MMAE）載荷的MET ADC。I期研究顯示對MET過表達NSCLC有效。II期LUMINOSITY試驗：在既往治療失敗、EGFR野生型、非鱗NSCLC且MET高表達（IHC3+≥25%腫瘤細胞）患者中，ORR為28.6%（95%CI:21.7–36.2）。療效（ORR、DOR、PFS、OS）與MET表達水平正相關。

ABBV-400：新一代MET ADC，攜帶拓撲異構酶I抑制劑載荷。早期臨床試驗顯示良好抗腫瘤活性和可控毒性。

RET

RET原癌基因位于染色體10q11.2，編碼一種受體酪氨酸激酶，參與調控細胞的生長、分化和存活。長期以來，RET基因突變已被證實與多發性內分泌腺瘤病2型（MEN2）及甲狀腺癌密切相關。2011年，研究首次發現RET融合基因是NSCLC中的致癌驅動因子，使其重要性擴展至內分泌系統以外的惡性腫瘤。

在已發現的多種RET融合伴侶中，KIF5B-RET融合最為常見。這類融合蛋白可導致RET激酶信號通路持續激活，并通過下游的MAPK和PI3K/AKT等通路促進腫瘤發生。

RET融合在NSCLC中的發生率約為1–2%，多見于肺腺癌患者，且常伴有年輕、無或極少吸煙史等臨床特征。

早期使用多靶點激酶抑制劑（MKIs）（如卡博替尼、凡德他尼、侖伐替尼）治療RET融合陽性NSCLC效果有限，并因顯著的脫靶毒性而被視為次優選擇。

治療格局在高選擇性RET抑制劑問世后發生重大轉變：

Selpercatinib是一種能穿透血腦屏障的高選擇性RET抑制劑。在LIBRETTO-001試驗中，其在晚期RET融合NSCLC患者中達到：ORR 64%（95%CI：54–73），中位DOR 17.5個月（95%CI：12.0–未達到）。對CNS轉移灶療效尤為突出，可測量腦轉移患者的顱內緩解率達91%。安全性良好，≥3級不良事件主要包括高血壓、肝酶升高、低鈉血癥和淋巴細胞減少，因毒性停藥率僅2%。

LIBRETTO-431 III期試驗進一步證實selpercatinib優于標準化療或化療聯合免疫治療：中位PFS為24.8個月vs.11.2個月（HR0.31–0.70；p<0.001），ORR為84%vs.65%。

Pralsetinib是另一種高選擇性RET抑制劑，在ARROWI/II期試驗中，初治患者ORR為72%，中位PFS為13.0個月；經治患者ORR為59%，中位PFS為16.5個月。常見不良反應包括中性粒細胞減少、高血壓、肌酸磷酸激酶升高和淋巴細胞減少，總體安全性良好。已于2020年獲FDA加速批準用于RET融合陽性NSCLC。目前正在進行的Accele RET Lung III期試驗（NCT04222972）正在評估其在一線治療中的療效。值得注意的是，有病例報告顯示pralsetinib對ALK融合陽性NSCLC（經多線ALK抑制劑治療失敗后）也顯示出持久的臨床和影像學緩解，提示其可能存在脫靶抗ALK活性，為基于結構的藥物再利用提供了新思路。

然而，耐藥問題仍不可避免。耐藥機制包括：RET依賴性機制，如溶劑前沿突變G810X；RET非依賴性機制，如MET擴增或KRAS擴增。這些機制通過進展后腫瘤測序和結構建模被識別，顯示其可干擾藥物與激酶活性位點的結合。

為克服耐藥，新一代RET抑制劑正在開發中：TPX-0046（RET/SRC雙抑制劑）因毒性問題已終止臨床開發；新型化合物如HSN608、HSL476、HSL468（屬于ALKynyl煙酰胺類）在臨床前研究中對G810X（溶劑前沿）和V804M（守門突變）等耐藥突變均表現出強效抑制活性。

盡管RET融合在NSCLC中相對罕見，但常規檢測至關重要，尤其適用于年輕、不吸煙、且無其他可靶向驅動基因突變的患者。推薦采用RNA為基礎的二代測序（NGS）聯合DNA檢測，因其對RET重排的檢出敏感性優于單純DNA檢測。

FGFR

FGFR信號通路在調控細胞增殖、存活、分化及血管生成中發揮關鍵作用。FGFR基因的異常（包括基因擴增、激活突變或染色體重排）可驅動腫瘤發生。此外，FGFR通路激活還被發現是EGFR或KRAS靶向治療后腫瘤產生代償性耐藥的重要機制之一。在NSCLC中，FGFR1–3融合構成一個獨特的分子亞型，更常見于有吸煙史的患者。FGFR突變在肺鱗狀細胞癌中發生率較高（約6.8%），而在其他NSCLC亞型中則相對少見（約1.3%）。

目前，尚無FGFR靶向藥物獲批用于NSCLC治療。但在其他瘤種中已有相關批準：Pemigatinib和Futibatinib獲批用于攜帶FGFR2融合的晚期膽管癌；Erdafitinib獲批用于攜帶FGFR2/3改變的轉移性尿路上皮癌。

盡管如此，這些藥物在NSCLC中的超說明書使用已顯示出潛力。例如，一例通過RNA測序和融合轉錄本分析確診為FGFR3-TACC3融合陽性的晚期肺鱗癌患者，在接受erdafitinib治療后獲得持續11個月的疾病控制和臨床獲益，凸顯了在特定NSCLC人群中靶向FGFR的治療價值。

在檢測方面，基于RNA的融合檢測（如RNA-seq）在小樣本肺活檢或液體活檢中具有更高敏感性，有助于識別這類罕見但可靶向的分子事件。

目前，多項研究正在進一步探索FGFR抑制劑在NSCLC中的應用。其中，LOXO-435（一種高選擇性FGFR3抑制劑）正在開展I期臨床試驗（NCT05614739），納入包括NSCLC在內的FGFR3異常晚期實體瘤患者。該研究結果有望為FGFR靶向治療在肺癌中的未來應用提供關鍵依據。

TROP2

TROP-2在多種上皮源性惡性腫瘤中顯著高表達，而在正常組織中表達極低。2008年被正式歸類為癌基因——其表達抑制可降低腫瘤侵襲性，提示其作為治療靶點的價值。

在NSCLC中：肺鱗癌約75%表達TROP-2；肺腺癌約65%表達。

高級別神經內分泌腫瘤：僅約18%表達。

值得注意的是，在肺腺癌中，TROP-2高表達與癌癥特異性死亡率升高顯著相關。

功能機制：TROP-2通過激活多條促癌信號通路（如PTEN/PI3K/Akt、MAPK/ERK、JAK/STAT、ErbB、TGF-β和WNT/β-catenin）促進腫瘤細胞存活與增殖。因其腫瘤特異性高表達及與不良預后相關，TROP-2已成為極具吸引力的治療靶點。

TROP-2靶向抗體偶聯藥物（ADC）

1.Sacituzumab Govitecan(SG)

結構：人源化抗TROP-2單抗+SN-38（伊立替康活性代謝物），通過可裂解連接子偶聯。藥物抗體比（DAR）高達7.6:1，即使在TROP-2中低表達腫瘤中也能發揮強效細胞毒作用。已獲FDA批準用于轉移性三陰性乳腺癌（基于IMMU-132-01試驗：ORR 33.3%，中位DOR 7.7個月）。

在NSCLC中的研究：III期EVOKE-01試驗（vs多西他賽，二線治療），主要終點OS未達統計學顯著（11.1vs9.8個月；HR 0.84,95%CI 0.68–1.04）。但在最近免疫治療無效的患者中，SG顯著延長OS（11.8vs8.3個月；HR 0.75,95%CI 0.58–0.97）。

聯合治療探索：EVOKE-02（NCT05186974），SG+帕博利珠單抗±鉑類化療，用于PD-L1≥50%、無驅動基因突變的一線晚期NSCLC。初步安全性結果顯示，≥3級TRAE包括中性粒細胞減少、腹瀉、呼吸衰竭。療效數據待公布。

2.Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)

另一種TROP-2靶向ADC，payload為拓撲異構酶I抑制劑deruxtecan。

關鍵研究：TROPION-Lung01（III期，vs多西他賽），PFS顯著改善，4.4vs3.7個月（HR0.75,p=0.004）。非鱗癌亞組更明顯，5.5vs3.6個月，但OS無獲益（7.6vs9.4個月），導致其二線適應癥BLA申請被撤回。生物標志物分析發現，使用標準化膜表達比值（NMR）評估TROP-2表達，在QCS NMR≤0.56（即TROP-2陽性）患者中，Dato-DXd顯著延長PFS（6.9vs4.1個月；p=0.0063）。

正在進行的研究：

TROPION-Lung02：Dato-DXd+帕博利珠單抗±化療，納入一線和經治患者。

TROPION-Lung04（NCT04612751）：Dato-DXd聯合不同免疫療法（度伐利尤單抗、抗PD-1/TIGIT、抗PD-1/CTLA-4），用于無驅動突變初治患者，按PD-L1分層。

TROPION-Lung05（NCT04484142，II期）：用于攜帶可靶向基因突變且靶向/鉑類治療失敗者，ORR達35.8%。

其他聯合方案：與奧希替尼（NCT06417814等）、rilvegostomig、帕博利珠單抗等聯用（多項III期進行中）。

常見不良反應：惡心、口腔炎、中性粒細胞減少、淀粉酶升高、間質性肺病（ILD）。

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