【Angew. Chem. Int. Ed.】醛酮的脫氧氰化反應最新進展！無毒、溫和，底物范圍廣！

腈基是合成化學中極具價值的合成子，然而，腈基的引入方法存在明顯局限，尤其是烷基骨架的腈基合成方法仍處于起步階段。盡管已有多種從不同前體引入氰基的報道（如過渡金屬催化），但豐度高、易獲取的羰基化合物直接轉化為腈類的反應因 C─O 鍵鍵能高而極具挑戰性。現有方法要么底物范圍窄，要么反應條件不友好，如對甲苯磺酰甲基異氰化物【】對醛類適用性低，氰基磷酸二乙酯需高毒性試劑輔助轉化，缺乏滿足現代藥物化學快速需求的統一、簡便合成路線。徐濤課題組此前已開展羰基化合物脫氧雙官能化研究，實現了通過自由基過程從醛類合成含腈化合物，但該方法僅適用于脂肪醛，與脂肪酮、芳香族羰基化合物的反應活性極低。

近期， 該文獻是同濟大學徐濤教授課題組研究開發了一種路易斯酸（ 五氯化鈮NbCl? ）促進的極性反轉策略，實現了羰基化合物的脫氧氰化反應，高效制備腈類化合物，解決了傳統方法中 C─O 鍵難以斷裂、底物范圍窄、反應條件苛刻等問題。該方法具有廣泛的適用性，且反應條件無毒、溫和，充分體現了其高度模塊化的特點。【

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課題組以酮 1a 為模型化合物，結合此前醛的氰化和醇的脫氧官能化反應條件進行系統性優化，確定了反應的標準條件：0.1 mmol 1a、1.5 當量 TMSCN、1 當量五氯化鈮（NbCl?）、1 mL 1,2 - 二氯乙烷（DCE）反應 1 h，再加入 3 當量二苯基氯化膦（Ph?PCl）、1 當量 H?O、1 當量 I?，氮氣氛圍下 80℃反應 8 h，目標產物 2a 的氣相色譜（GC）收率達 87%，分離收率 79%。

NbCl?是反應的關鍵路易斯酸，無該試劑時無產物生成，降低其負載量（50 mol%）收率降至 49%，替換為 ZnI?、AlCl?等其他路易斯酸，收率分別為 58%、28%，均顯著降低。

試劑分步添加為最優方式，同步添加時收率降至 60%；

Ph?PCl、I?為重要試劑，無 Ph?PCl 時無產物生成，無 I?時收率僅 11%；

H?O 作為質子源，無 H?O 時收率為 10%（或因試劑 / 溶劑中微量水存在），以 D?O 替代 H?O 時產物氘代率達 81%，GC 收率仍有 86%；

底物范圍與官能團兼容性

在優化后的標準條件下，課題組探究了該脫氧氰化反應的底物范圍，結果顯示反應具有極廣的底物適用性，同時展現出優異的官能團兼容性，彌補了課題組此前方法僅適用于脂肪醛的缺陷。

酮類底物：脂肪族（2a-2j）、芳香族（2k-2p）的無環和環狀酮均能順利轉化為對應的氰化產物，反應均能高效進行。

醛類底物：脂肪醛（2q-2v）和芳香醛（2w-2ff）均適用于該反應，且醛類反應無需 NbCl?活化，僅需 0.3 當量碳酸鉀（K?CO?）、乙腈（CH?CN）作為溶劑即可高效進行。

官能團兼容性：酯基、醚鍵、氟代芳基、二氟、三氟甲基取代基均能穩定存在，無反應損耗；芳基溴、芳基氯未發生反應，為后續交叉偶聯衍生化保留了活性位點；烯烴、炔烴官能團兼容，可通過后續雙官能化引入更多基團；底物中可嵌入芳基腈，為二腈產物的合成提供可靠途徑；含烷基氯、磺酰胺的羰基化合物也能順利發生氰化反應；

雜環與多環兼容性：惡唑、吡啶、噻唑、吲哚、苯并噻吩、惡二唑、吡唑等多種雜環骨架，萘、菲等多環骨架均能與反應條件兼容，進一步證明了該方法的底物普適性。

放大實驗與產物衍生化

為驗證反應的實際應用價值，課題組開展了放大實驗：酮類底物在 10 mmol 規模下反應，產物 2gg 的分離收率達 68%；醛類底物的放大實驗也保持了較高效率，充分體現了該轉化方法的實用性。

鑒于腈基的高反應活性，課題組以放大實驗產物 2gg、2hh 為模型，進行了一系列下游衍生化反應，結果顯示腈基可高效轉化為伯胺（3a、3f）、羧酸（3b、3g）、酰胺（3c、3h）、酮（3d、3j）、雜環（3i）和亞胺酰胺衍生物（3e）。這表明從易得的羰基化合物出發，通過該兩步簡單反應，可引入多種官能團。

反應機理研究

課題組通過一系列機理實驗，闡明了該路易斯酸促進的羰基脫氧氰化反應的核心過程，確定了極性反轉在 C─OSi 鍵斷裂中的關鍵作用。

NbCl?與羰基發生配位作用，是酮類與 TMSCN 發生加成反應的前提，無 NbCl?時酮類無法完成加成，加入后酮的核磁共振信號發生明顯偏移，且加成產物轉化率接近 100%。

Ph?PCl、H?O、I?的組合會生成質子、碘離子和二苯基次膦酰碘等磷物種，反應中會形成多種 O - 取代中間體（4a-4d），其中 O-P (O) Ph?是反應的主要活性中間體，該中間體在反應中初始反應速率最快。

反應存在明顯的誘導期，與質子的原位生成過程一致，原位生成的微量質子對反應的決定性作用高于 O - 取代基，而 NbCl?對酮類中間體的活化仍不可或缺。

酸性條件下會發生脫鹵質子化反應，該過程是產物生成的關鍵驅動力；手性底物 4e 在標準條件下反應發生完全消旋；

以 NaI 替代 I?時，反應收率與標準條件相當，證明碘離子在反應中的核心作用；醛類因中間體空間位阻較低，且溶劑效應不同，無需 NbCl?即可完成反應。

腈基是促進 C─O 鍵斷裂的關鍵取代基，替換為 H、烷基、芳基、CF?等取代基時，目標 C─O 鍵斷裂無法發生，而偕酯基取代底物在該條件下有中等反應效率，為該體系的后續拓展提供了可能。

核心反應歷程：NbCl?介導形成 O-TMS 中間體后，與二苯基次膦酰碘發生交換生成更具反應活性的 O-P (O) Ph?物種；在 NbCl?活化下，原位發生碘化反應生成 α- 碘腈，隨后經脫碘反應并快速質子化，得到最終腈類產物，且不排除其他中間體參與后續 C─O 鍵斷裂的可能性。

作者開發了五氯化鈮介導的羰基化合物脫氧氰化反應，實現了腈化合物的快速合成。該反應廣泛適用于芳香族酮、非活化脂肪族酮，亦可拓展至各類醛類底物。其優異的底物普適性，為羰基化合物轉化為腈類提供了一條極具實用性的通用、模塊化合成路線。

參考資料：Modular Access to Nitriles From Carbonyls via Deoxygenative Transformation With Polarity Inversion；Fancong Meng，Wenhao Xu，Zhigang Wang，Yuanqiang Chen，Shuntao Xia，Tao XU*，

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