國內管線占比過半，MNC缺席四代靶向藥

四代EGFR正在成為腫瘤治療領域的新研發方向。

四代靶向藥是針對癌癥治療中耐藥問題研發的新一代藥物，目前主要集中在EGFR突變型非小細胞肺癌領域。耐藥問題始終是EGFR靶向藥在臨床使用過程中面臨的主要問題：一代/二代藥中位耐藥時間約為10-14個月，三代藥奧希替尼可延長至18-20個月，但仍無法避免耐藥發生。在使用第三代EGFR-TKI治療10個月左右后，部分患者會出現新的耐藥性，其中EGFR C797S突變是最常見的耐藥突變之一，發生率約為20%。

為了滿足這一臨床需求，創新藥企正在積極開發第四代EGFR靶向藥，全球研發進度最領先的管線已經進入臨床Ⅱ期階段。在這一前沿領域，國內龍頭創新藥企正在迅速推進相關產品的開發，目前全球進入臨床Ⅰ期以后的四代EGFR中，國內管線的占比已經超過一半，而MNC的進展則相對較慢。

基于傳統的認知，四代EGFR用于三代藥奧希替尼耐藥后的治療，市場空間有限，因而MNC對這一領域的關注并不多。但隨著四代EGFR研究的進行，研究人員發現四代EGFR具備了成為前線NSCLC治療藥物的可能。MNC可能低估了四代EGFR的市場潛力。

北大醫學部云彩紅教授告訴動脈網，部分四代靶向藥能夠覆蓋多種EGFR突變類型，包括單突變、雙突變和三突變（即D、L、DT、LT、DC、LC、DTC、LTC），因而具備了更大的市場空間。

圖1. 四代EGFR有望覆蓋八種主要突變（資料來源：北大醫學部云彩紅教授）

此外，在研的四代EGFR靶向藥均為口服制劑，與需要注射使用的ADC、雙抗類生物藥相比，更加安全方便，也更容易被患者攜帶，患者的生活質量明顯提高。

更廣闊的市場空間和更好的患者依從性使得四代EGFR成為有潛力的研發方向，國內外創新藥企也在這一領域進行積極探索。

01

海外藥企在第四代EGFR抑制劑研發上遭遇困境

C797S突變是第三代EGFR-TKI耐藥的常見原因。如果通過優化分子結構，能夠設計出有效抑制C797S突變的新型抑制劑，就能有效解決第三代靶向藥的耐藥問題。這成了四代EGFR靶向藥的主流研發策略。圍繞這一思路，創新藥企正在展開積極研究，然而研發之路并不順暢。

最先被寄予厚望的管線是BLU-945，由Blueprint研發。2023年ASCO會議上公布的研究結果顯示，BLU-945單藥在≥400 mg/d組中有48%的患者腫瘤縮小，包括部分緩解（PR）。然而高劑量BLU-945組（400-600mg/天）患者中出現了劑量限制性毒性，主要是肝功能異常，這限制了其臨床使用。

BLU-945的臨床數據表現出療效未達預期以及治療窗口狹窄的問題，這導致該產品的風險獲益比不足?；谶@一臨床表現，Blueprint宣布不再投資BLU-945，BLU-945的臨床研究因而陷入了長時間停滯狀態。

BLU-945的臨床困境反映了四代EGFR在研發中面臨的一大難題：如何有效平衡對復雜突變的有效抑制與人體可耐受的毒性。

Black Diamond開發的BDTX-1535是另一個被市場寄予厚望的產品。2025年12月3日，Black Diamond公布了BDTX-1535用于一線攜帶非經典EGFR突變的NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗數據。Ⅱ期臨床試驗共入組43例攜帶35種不同非經典EGFR突變的患者，目前研究仍在進行中。初步療效數據顯示：25例確認部分緩解，1例確認完全緩解，客觀緩解率（按RECIST 1.1標準）為60%；中樞神經系統ORR（按RANO-BM標準）為86%；疾病控制率（DCR）為91%。但是令人失望的是，該數據是針對非經典EGFR突變的患者，也就是說不包括EGFR C797S突變的患者。

從Black Diamond關于BDTX-1535的臨床數據披露方式推測，這款在研產品針對EGFR C797S突變患者的治療數據估計不會太理想。

BLU-945和BDTX-1535這兩款潛力產品遭遇的研發難題表明市場需要針對新型四代EGFR抑制劑。目前全球創新藥企正在持續開發新的EGFR靶向藥。據動脈網不完全統計，全球研發進展進入臨床Ⅰ期階段以后的管線超過10條。

圖2. 全球在研的第四代EGFR抑制劑（資料來源：動脈網整理）

02

國內藥企在第四代EGFR抑制劑研發上進展迅速

在四代EGFR抑制劑的研發中，中國創新藥企進展迅速，在研管線展現出強勁的實力。

1）豪森藥業HS-10375實現了有效性和安全性的兼顧

HS-10375由江蘇豪森藥業自主研發，是一種口服、高選擇性的第四代EGFR抑制劑，該產品的核心研發目標非常明確：靶向C797S突變，解決第三代EGFR-TKI（奧希替尼）耐藥后最常見的靶內耐藥突變。HS-10375能夠兼顧三重突變，對Del19/T790M/C797S等高難度的三重突變同時有效。

針對BLU-945在臨床階段暴露出的治療窗口狹窄、毒性突出的問題，HS-10375在早期臨床設計中更加注重安全性與耐受性，不再單純追求“最強的靶點抑制力”，而是尋求有效抑制與可耐受毒性之間的平衡。這一策略調整的效果在目前已披露的數據中得到了體現。

HS-10375的臨床Ⅰ期研究結果顯示，該產品的安全性良好：81.5%的患者發生治療相關不良事件（TRAEs），最常見為惡心（37%）、食欲下降（33%）、AST升高（33%），均為常見不良反應。雖然治療數據尚未成熟，但有1名五線治療失敗后攜帶EGFR C797S突變的患者在HS-10375治療6周后靶病灶縮小39.3%。HS-10375在EGFR C797S突變患者中初步顯示出有效性。盡管該數據樣本量有限，僅包含1例確診為C797S突變的患者，但為第四代EGFR-TKI藥物HS-10375的后續開發奠定了基礎。

C797S雖是四代藥的核心靶點，但臨床上僅占奧希替尼耐藥的20%左右。HS-10375的臨床設計沒有完全鎖定C797S陽性人群，而是在擴展隊列中納入了多種耐藥機制患者，非C797S人群中也觀察到部分緩解。這一現象表明該化合物可能對某些旁路耐藥機制也有抑制效應，這將極大拓展其未來的臨床適用場景。

2）紅云制藥H002有望實現八種EGFR主要突變全覆蓋

H002是紅云制藥（原名紅云生物）自主開發的第四代 EGFR 抑制劑。當EGFR產生C797S突變，C797S會阻止EGFR突變體與第三代TKI（包括奧希替尼）之間形成共價鍵，因而產生腫瘤耐藥。

紅云制藥的H002采用了一種新型的誘導變構設計。紅云制藥創始人云彩紅教授告訴動脈網，H002能夠覆蓋L858R、Del-19、L858R/T790M、Del-19/T790M、L858R/C797S、Del-19/C797S、L858R/T790M/C797S、Del-19/T790M/C797S八種主要突變，可以為患者提供更多的臨床選擇。

目前H002在國內正處于臨床Ⅱ期階段，用于治療針對經三代EGFR-TKI一線或二線治療后耐藥的多種含C797S突變組合的非小細胞肺癌患者。此前的臨床研究表明，H002安全性良好，即使在最高劑量下，該產品依然有較好的安全性。此外據動脈網了解，H002用于治療早期EGFR突變的臨床試驗也已獲得IND批準。

H002的設計過程中兼顧了選擇性、分子和靶標的結合及成藥性，有望成為全新的第四代EGFR靶向藥。

3）浦合醫藥PH009-1 具有突變覆蓋廣泛和靶向選擇性高的特點

PH009-1 是蘇州浦合醫藥在研的第四代EGFR抑制劑，該產品具有突變覆蓋廣泛和靶向選擇性高兩大突出特點。

PH009-1 的突變覆蓋廣泛，對 EGFR 的單突變（L858R或Del19）、雙突變（Del19/C797S或L858R/C797S）和三突變（Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）均具有強抑制活性。PH009-1能夠同時抑制這三類突變，因而能為更多因 EGFR 突變而耐藥的患者提供治療機會。

BLU-945的開發經驗表明，四代EGFR不僅要有效，還要安全。PH009-1的分子結構對含有C797S等突變型的EGFR具有極高的親和力，而對野生型EGFR的親和力顯著降低，這使得PH009-1 的靶向選擇性高。PH009-1 的高選擇性，使其能更精確地靶向突變型 EGFR，減少對正常細胞的影響，降低副作用的發生。

精準抑制復雜突變與高安全性的組合使PH009-1成為一款有潛力的第四代EGFR抑制劑。

4）威尚生物WSD0922-Fu被納入突破性療法認定

WSD0922-FU是一種能夠穿透血腦屏障的選擇性EGFR抑制劑，針對EGFR及其多種突變體（包括EGFRvⅢ）具有抑制作用。

在2025年WCLC大會上，威尚生物公布了第四代EGFR抑制劑WSD0922-FU治療EGFR C797S突變晚期NSCLC患者的I/Ⅱ期臨床數據，該產品表現出較好的治療效果。有42例患者接受了WSD0922-FU治療，這些患者之前接受過第三代EGFR-TKI治療。在可評估療效的患者中（n=33），ORR為60.6%（20/33），DCR為100%。mPFS尚未達到。

由于威尚生物的WSD0922-FU具有較高的客觀緩解率（>60%），疾病控制率達到了100%，2026年2月3日，該產品被納入突破性治療藥物程序，用于一線經第三代EGFR-TKI治療后疾病進展、具有EGFR C797S 基因突變的局部晚期或轉移性NSCLC。

目前在四代EGFR靶向藥的研發過程中，國內企業已經具備了領先優勢。

03

四代EGFR遠非終局

盡管市場對四代EGFR靶向藥寄予厚望，但不可忽略的是，四代EGFR靶向藥的開發仍面臨潛在挑戰：1）選擇性問題：四代EGFR靶向藥需要對突變型EGFR有高選擇性，并降低對野生型EGFR的影響，從而減少皮疹、腹瀉等副作用。如果這些問題無法有效避免，會影響到患者的依從性。2）耐藥性問題：盡管第四代EGFR靶向藥有望解決奧希替尼耐藥問題，但腫瘤存在適應性進化的能力，在接受四代藥治療后，腫瘤細胞仍有可能通過新的機制產生耐藥。

這需要研發人員探索更多的治療可能性：比如與作用于其他靶點的藥物或者免疫療法聯合使用；或者開發出更好的四代EGFR靶向藥產品，從而由后線救急藥物轉變為前線治療藥物。目前四代EGFR靶向藥的研發還處于早期階段，我們期待這一領域的新產品和新療法能為腫瘤患者帶來更大的臨床獲益。

*封面圖片來源：123rf

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