Cell | 孫杰團隊發現呼吸道病毒感染為肺癌加速生長“鋪路”

長期新冠（Long COVID）已成為全球公共衛生領域的重大挑戰，除了人們熟知的疲勞、腦霧等癥狀外，病毒感染后的慢性炎癥狀態是否可能誘發更嚴重的遠期健康問題，一直是科學家關注的焦點。呼吸道病毒感染極為普遍，但它們對癌癥易感性的長期影響卻鮮少被探討。炎癥與癌癥之間的關聯早已被證實，慢性炎癥可導致氧化應激、DNA損傷和基因組不穩定，為細胞惡性轉化提供“土壤”。同時，病毒引發的免疫失調可能削弱免疫監視功能，讓本應被清除的癌前細胞得以逃脫。然而，盡管存在這些理論上的可能性，病毒性肺炎與后續癌癥發生之間是否存在直接的因果關系，長期以來缺乏明確的科學證據。

2026年3月12日，美國弗吉尼亞大學孫杰團隊在《細胞》（Cell）雜志上發表了題為《呼吸道病毒感染引發肺癌加速生長》的研究論文。該研究通過回顧性臨床數據分析結合多種小鼠肺癌模型，首次揭示了重癥呼吸道病毒感染（包括新冠病毒和流感病毒）可通過表觀遺傳重編程肺部微環境，形成長期促癌狀態，為解釋病毒感染后肺癌風險升高提供了直接的機制證據。

研究團隊首先利用Epic Cosmos數據庫對7590萬名成年人進行了回顧性隊列分析，結果顯示，曾因重癥新冠肺炎住院的患者，其后續肺癌發病風險顯著升高，校正性別、年齡和吸煙史后風險比達到1.24倍。進一步分層分析表明，無論是否伴有糖尿病、類風濕關節炎或慢性腎病，重癥感染者的肺癌累積發病率始終最高。值得注意的是，輕癥感染者并未表現出肺癌風險升高，提示感染嚴重程度與遠期腫瘤發生密切相關。

為探究其背后的機制，研究人員建立了多種小鼠肺癌模型。在KrasG12D/p53缺陷（KP）細胞原位移植模型中，感染SARS-CoV-2或甲型流感病毒（IAV）的小鼠在病毒清除后接受腫瘤細胞接種，結果顯示，感染組小鼠的腫瘤負荷顯著增加，生存期明顯縮短。即使在感染后4個月再誘導腫瘤，這一促癌效應依然存在。在基因工程小鼠模型和烏拉坦誘導的肺癌模型中，病毒感染同樣加劇了腫瘤進展。相比之下，細菌性肺炎雖也呈現類似趨勢，但未達統計學顯著水平。

單細胞RNA測序（scRNA-seq）揭示，病毒感染經歷重塑了肺部免疫微環境。在腫瘤誘導后6周和12周，感染過IAV的小鼠肺部中性粒細胞比例顯著增加，尤其是表達SiglecF的中性粒細胞亞群在腫瘤區域富集。這些SiglecF?中性粒細胞高表達與促癌、免疫抑制相關的基因程序，同時伴有CD8? T細胞耗竭和功能下降。將這類中性粒細胞與腫瘤細胞共注射至小鼠皮下，能顯著促進腫瘤生長，證實其直接的促癌功能。

機制研究進一步發現，病毒感染誘導了肺局部環境的長期表觀遺傳重塑。在感染后28天，肺巨噬細胞、上皮細胞和成纖維細胞中Csf3（編碼G-CSF）等細胞因子基因座的染色質可及性仍保持開放狀態，H3K27ac和H3K4me1等活化組蛋白修飾富集。這些細胞在再次刺激下能產生更高水平的G-CSF。G-CSF本身即可誘導SiglecF在中性粒細胞上的表達，聯合TGF-β作用更為顯著。體內給予G-CSF足以促進SiglecF?中性粒細胞積累并加速腫瘤生長，而阻斷G-CSF信號則可減少這一促癌效應。

最后，研究探索了針對病毒感染后促癌微環境的治療策略。單獨使用CXCR2抑制劑Reparixin減少中性粒細胞浸潤，或單獨阻斷PD-L1，雖能部分降低腫瘤負荷，但效果有限。兩者聯合使用則顯著抑制腫瘤生長，同時腫瘤內MPO?中性粒細胞減少，CD8? T細胞浸潤及其產生IFN-γ和TNF-α的功能增強。

READING

BioPeers

歡迎關注本公眾號，所有內容歡迎點贊，推薦??，評論，轉發~

如有錯誤、遺漏、侵權或商務合作請私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務，無商業目的~