面對智力缺陷、生長發育遲緩、運動功能受損，如何守護NF1-PN患兒成長之路

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如何實現NF1-PN多系統癥狀改善？MEK抑制劑提供靶向治療新策略。

引言

1型神經纖維瘤病（NF1）是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發病率約為1/3000，患者自出生開始可陸續出現咖啡牛奶斑 (CALMs) 、神經纖維瘤等一系列復雜的臨床表現，且可伴有多系統多器官損害，其中30%~60%的NF1患者出現叢狀神經纖維瘤（PN）[1]。

PN的瘤體可廣泛生長并浸潤周圍組織，造成嚴重的容貌畸形及功能障礙，不同系統的癥狀嚴重危害患者生活質量和生命健康。因此在《叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）》強調，改善癥狀是NF1-PN三大治療目標之一[1]。本文將結合臨床實踐與共識推薦，解讀NF1-PN癥狀改善的核心策略，為臨床診療提供參考。

NF1-PN患兒的多系統癥狀負擔：從軀體損害到身心挑戰

一項研究納入41例NF1-PN患者，至少隨訪7年的數據顯示，高達88%的NF1-PN患者基線出現≥1種PN相關癥狀，且相關癥狀并不會隨著時間的推移而自發消退或好轉[2]。在疾病自然史中，部分患者自出生起PN即開始生長，并表現出相關癥狀，部分患者直至青春期因受激素水平影響，瘤體增長加快，才出現瘤體相關癥狀[1]。PN可分布于全身各部位，因其位置、大小、累及的神經出現不同的癥狀，癥狀可從無到有，至非常明顯[1]：

• 疼痛：疼痛癥狀提示相應部位的神經可能受PN瘤體壓迫，腫瘤迅速增長可伴隨疼痛明顯加重。

• 畸形：PN可導致面部畸形，尤其當瘤體體積較大時，可引起其相應部位畸形。

• 功能障礙：PN浸潤還可導致相應部位的功能障礙。例如腫瘤浸潤眼眶可導致患者眼球移位及視力喪失；椎旁PN可導致脊髓受壓，從而引起麻痹或癱瘓，或進一步侵蝕骨骼，導致椎體破壞，從而引起脊柱不穩定和繼發性脊柱側彎；縱隔PN可壓迫氣管或大血管，導致危及生命的心、肺功能損害；此外，位于四肢的PN可能浸潤周圍肌肉組織，引起靜脈淤滯，而導致嚴重的功能障礙。

部分NF1患兒還可能出現抑郁、焦慮等一系列心理問題以及認知功能障礙，研究發現55%的NF1患兒容易伴發抑郁癥狀，15%的NF1患兒容易伴發焦慮癥狀，80%的NF1患兒伴有多種認知障礙[3]。此外身材矮小是 NF1 患者的臨床特征之一，約有1/3 NF1患者的身高低于遺傳靶身高[3]。

如何改善運動功能、認知功能（智力）、生長發育，為NF1-PN患兒帶來多維度獲益？

綜上可知，NF1-PN臨床癥狀多樣，嚴重影響患者生活質量和生命健康。因此改善癥狀成為其治療目標之一。目前證據顯示，MEK抑制劑可通過多維度改善癥狀，為該目標的實現提供治療選擇。

一項來自美國的Ⅱ期開放性標簽研究SPRINT納入50例伴有癥狀、無法手術的NF1-PN患兒（年齡范圍3.5至17.4歲），口服司美替尼（25mg/m2 bid，28日為一個周期），中位隨訪36個周期。研究結果顯示[4]：

▌疼痛改善方面

• 司美替尼治療2個月后患兒即出現疼痛強度下降

• 治療12個月后，在29名疼痛強度可評估的患兒中，其自身報告的腫瘤疼痛強度[NRS-11評分平均變化?2.14分（95%CI=?3.14至?1.14）

• 父母報告的疼痛干擾[疼痛干擾指數評分平均變化為?0.81分（95%Cl=?1.32至?0.31）]也有所降低；

▌針對功能障礙

• 在運動功能方面，18名運動功能障礙可評估的患兒中，78%患兒力量較基線有所改善；在氣道損傷方面

• 16名基線時出現氣道損傷的患兒中，由于神經纖維瘤縮小了25.8%，5名在基線時進行氣管切開術的氣道損傷患兒中有1人經治后能夠拔管，其余11名患兒在治療期間1秒用力呼氣量（FEV1）中位數增加，7名患兒達到至少12%的臨床意義上的改善；5名患兒的氣道阻力通過脈沖振蕩法（5Hz下的阻力）測量發現有臨床意義上的改善；

• 在視力改善方面，10名基線時出現視力障礙的患兒在治療期間視力維持穩定。

▌在外觀改善方面

• 基線時出現外貌變化的44名患兒中，24名家長和11名兒童在經治后報告了外觀的主觀改善。

▌在生活質量方面

• 生活質量可評估的29名兒童及其45名家長中，PedsQL的平均總生活質量得分增加。

在安全性方面，SPRINT研究中司美替尼最常見的不良反應是1級和2級胃腸道癥狀（惡心、嘔吐或腹瀉）、肌酸激酶水平無癥狀升高、痤瘡樣皮疹和甲溝炎。14名患兒（28%）因不良反應而減少劑量。所有患兒均無左心室射血分數的癥狀性變化，也無視網膜漿液性脫離或其他威脅視力的眼部影響[4]。

另一項來自韓國的Ⅱ期開放標簽研究納入59例伴有癥狀、無法手術的NF1-PN患兒（年齡范圍：4~18歲）[5]。結果顯示，司美替尼（25mg/m2 q12h，28日為一個周期）治療21個周期（范圍：4~26個周期）后：

在神經認知功能方面

• 經治療后對52例兒童患者進行評估，共有19例兒童患者在語言理解、感知推理、處理速度和全面智商等評分方面較基線有所改善

• 治療約11個月時處于邊緣性或明顯智力障礙的患兒比例下降；

在生長進程方面

• 對于入組時處于青春期前的患者（n=37），與入組前相比，其身高評分和生長速度均有所增加（P<0.05），身高SD評分在整個治療期間逐漸增加，生長速度從5.8±1.3 cm/年顯著增加到8.2±1.5 cm/年（P<0.05）；

在疼痛與生活質量方面

• 兒童患者疼痛評分隨著時間的推移呈下降趨勢，63.6%的兒童患者和78.6%的兒童患者父母報告QoL有所改善。

在安全性方面，本研究中整體人群中最常見的不良事件是甲溝炎、痤瘡樣皮疹和皮膚感染，除20例（4.7%）為CTCAE 2級不良事件外，其余均為1級，不良事件發生率隨著周期的進展而減少[5]。

2025年NF大會上發布的一項來自中國上海交通大學醫學院附屬新華醫院的隨訪4年的長期數據也顯示，經司美替尼治療后，與基線相比，臨床評估顯示患者疼痛管理、身體功能、HRQoL和癥狀嚴重程度均有改善[6]。所有患者均報告了治療相關不良事件，主要為發熱（38%）和皮疹（50%），根據 CTCAE 5.0標準均為1或2級嚴重程度。

蘆沃美替尼是另一款于我國獲批，用于2歲及2歲以上伴有癥狀、無法手術的叢狀神經纖維瘤（PN）的1型神經纖維瘤病（NF1）兒童及青少年患者的MEK抑制劑。一項于2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上發布的研究報道了蘆沃美替尼在NF1-PN患兒中的有效性和安全性的中期研究報告，該研究納入19例NF1-PN患兒，中位隨訪時間8個月（范圍2~14個月）。結果顯示，經蘆沃美替尼治療后，患兒NRS疼痛評分從基線時的2.92分降至0.58分（P=0.025）[7]。

結語

NF1-PN 的癥狀負擔貫穿患兒成長全程，涉及軀體、認知、心理等多個維度，嚴重影響生活質量與發展潛力。MEK抑制劑通過精準作用機制，緩解疼痛、保護功能、改善外觀，契合疾病長期治療中“改善癥狀”的目標。隨著臨床研究的不斷深入，期待這一療法能讓更多NF1-PN患兒擺脫癥狀困擾，在成長路上獲得更堅實的健康保障，擁有更高質量的生活。

參考文獻

[1] 中華醫學會整形外科分會神經纖維瘤病學組.叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識(2025版)[J].中華醫學雜志, 2025, 105(05):331-345.

[2] Gross AM, Singh G, Akshintala S, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651.

[3] 中國罕見病聯盟Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診療協作組.Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南 ( 2023 版) ［J］． 罕見病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．

[4] Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442.

[5] Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. 2024 Dec 5;26(12):2352-2363.

[6] Xin Zhang. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1. 2025NF. P5491.

[7] Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

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審批編號：CN-178699 過期日期：2026-06-05

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