引發全身性抗腫瘤療效！同濟大學附屬上海市肺科醫院等單位合作發文：肺癌治療新策略

近日，同濟大學附屬上海市肺科醫院/復旦大學/遵義醫科大學第二附屬醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Cryoablation Activates the cGAS–STING-CXCL10 Axis in Macrophages to Enhance Anti-Tumor Immunity in NSCLC”，本研究中，研究人員首先觀察到，在免疫治療后的患者中，冷凍消融的無進展生存期優于熱消融。單細胞 RNA 測序顯示，冷凍消融聯合抗 PD-1 擴增的 CXCL10+巨噬細胞比熱消融聯合抗 PD-1 更多。阻斷 CXCR3 和抑制從引流淋巴結流出的 T 細胞消除了全身抗腫瘤療效。本研究證明，CXCL10+巨噬細胞和 CXCR3+T 細胞是冷凍消融誘導晚期非小細胞肺癌全身抗腫瘤免疫的關鍵介質。

免疫療法聯合CT引導經皮消融術：驅動基因陰性非小細胞肺癌治療新路徑

01

免疫療法已成為驅動基因陰性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療支柱。多種聯合療法所觀察到的療效優勢正推動免疫療法進入一個以聯合治療為重點的新階段。近來，計算機斷層掃描（CT）引導下的經皮消融術已成為寡進展或殘留 NSCLC 越來越多采用的一種治療方式。作為一種新型治療手段，消融術不僅能消除成為疾病進展主要源頭的殘留亞克隆，還能有效激活抗腫瘤免疫反應，協同增強免疫療法的療效。

CXCL10+ 巨噬細胞在冷凍消融誘導的免疫中表現出關鍵的抗腫瘤作用

02

為了明確冷凍消融抗腫瘤效果是由哪一類巨噬細胞所介導，研究人員以 CXCL10 作為區分標志物，將巨噬細胞分為 CXCL10 高表達和低表達的亞群。分析顯示，冷凍消融聯合抗 PD-1 組中 CXCL10+巨噬細胞的浸潤程度高于熱消融聯合抗 PD-1 組。此外，分析表明，冷凍消融可促進 M1 樣巨噬細胞的增加，且該細胞群與 CXCL10+巨噬細胞高度重疊，提示 CXCL10+巨噬細胞具有促炎表型。同樣，冷凍消融聯合抗 PD-1 治療產生的 CXCL10+巨噬細胞數量多于抗 PD-1 單藥治療，這一趨勢也得到了流式細胞術的證實。先前的一項研究已表明，巨噬細胞分泌到外周循環中的 CXCL10 可發揮趨化作用。因此，研究人員對小鼠和患者的外周血中 CXCL10 水平進行了定量檢測，以確定冷凍消融術后 CXCL10 的變化情況。綜合來看，這些數據表明冷凍消融術可增加外周血和遠處腫瘤中 CXCL10+巨噬細胞的數量，同時增強血清中 CXCL10 的分泌。為了進一步探究 CXCL10+巨噬細胞在聯合治療中是否發揮關鍵作用，研究人員通過尾靜脈注射將 Cxcl10-KO 和 Cxcl10-WT 的骨髓源性巨噬細胞（BMDMs）過繼轉移到荷瘤小鼠體內。結果表明，過繼轉移 Cxcl10-WT BMDMs 進一步增強了聯合治療的抗腫瘤效果，表現為腫瘤生長明顯受抑制，腫瘤體積顯著減小。這些數據共同表明，CXCL10+ 巨噬細胞支持冷凍消融術和抗 PD-1 介導的抗腫瘤效應。

冷凍消融術使免疫微環境中 CXCL10+ 巨噬細胞增多

結論

03

總之，研究人員發現冷凍消融誘導的雙鏈 DNA 釋放能夠激活巨噬細胞中的 cGAS-STING 通路，促使 CXCL10+巨噬細胞擴增，從而將 CXCR3+T 細胞從引流淋巴結招募到腫瘤微環境中，進而發揮全身性抗腫瘤效應。將冷凍消融與 STING 激動劑聯合使用進一步增強了抗 PD-1 治療的療效。本研究結果可能為驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌提供一種新的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521931

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