Adv Sci丨王朝輝/向柏.：程序化納米反應(yīng)器級聯(lián)放大cGAS-STING信號抗擊癌癥

cGAS-STING通路作為胞質(zhì)DNA傳感器，能通過產(chǎn)生I型干擾素等細胞因子，有效啟動抗腫瘤適應(yīng)性免疫，是克服現(xiàn)有治療抵抗的潛力靶點。然而，該通路臨床應(yīng)用面臨核心瓶頸：一是腫瘤微環(huán)境中免疫原性DNA（如端粒DNA片段）釋放不足，難以有效激活通路；二是關(guān)鍵抗原呈遞細胞——樹突狀細胞（DC）的功能被TIM-3等抑制性受體抑制，導致攝取和呈遞腫瘤抗原的能力受損。因此，開發(fā)能夠特異性誘導腫瘤DNA釋放并同時解除免疫抑制的協(xié)同策略，是激活cGAS-STING通路、增強抗腫瘤免疫的關(guān)鍵。

近日，中國醫(yī)學科學院藥物研究所王朝輝課題組與河北醫(yī)科大學向柏團隊在Advanced Sciecnce上發(fā)表了題為：A Programmable Nanoreactor Orchestrates Cascade of DNA Sensing to Amplify cGAS-STING Activation for Cancer Immunotherapy的文章，合作開發(fā)了一種新型智能納米反應(yīng)器，用于精準激活抗腫瘤免疫。

該納米反應(yīng)器核心是通過一個pH響應(yīng)的納米載體，同時遞送兩種功能成分：① 能特異性損傷腫瘤端粒DNA的藥物（6-thio-dG）；② 能阻斷樹突狀細胞上免疫抑制受體（TIM-3）的抗體。該設(shè)計實現(xiàn)了雙重協(xié)同作用：在腫瘤局部特異性地釋放大量腫瘤DNA片段，同時解除免疫細胞的“剎車”以增強其DNA攝取能力，從而高效激活cGAS-STING免疫通路。實驗證明，該策略能顯著抑制不同類型腫瘤的生長并延長生存期，且安全性良好，為端粒酶陽性的腫瘤提供了一種高效、精準的免疫治療新方案。

圖1 DZT制備示意圖及其增強cGAS-STING通路激活的機制

核心設(shè)計：雙管齊下的智能納米平臺

該納米反應(yīng)器（簡稱DZT）以pH響應(yīng)的沸石咪唑酯骨架材料ZIF-8為載體，內(nèi)部封裝了能夠特異性 損傷 端粒DNA的核苷類似物6-硫代脫氧鳥苷（6-thio-dG），表面則吸附了靶向免疫抑制受體TIM-3的抗體。

其工作原理如同“智能特洛伊木馬”：

腫瘤靶向釋放 ：納米顆粒在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，富集于腫瘤組織后，在微酸性環(huán)境中快速降解，釋放出6-thio-dG。

誘發(fā)腫瘤特異性損傷 ：6-thio-dG被高表達端粒酶的腫瘤細胞攝取，特異性嵌入端粒DNA，導致端粒功能障礙并釋放出大量DNA碎片。

解除免疫細胞“剎車” ：同步釋放的TIM-3抗體可阻斷樹突狀細胞表面的TIM-3抑制性受體，解除其對吞噬功能的抑制，從而增強樹突狀細胞對腫瘤DNA的內(nèi)吞能力。

效應(yīng)機制 ： 高效 激活天然與適應(yīng)性免疫

該 雙重 調(diào)控 策略產(chǎn)生了 顯著的 協(xié)同效應(yīng)：

高效激活 cGAS-STING 通路 ： 進入細胞質(zhì)的 腫瘤DNA被有效感知，激活cGAS-STING信號軸，促使樹突狀細胞產(chǎn)生大量I型干擾素。

促進樹突狀細胞成熟 ：活化的樹突狀細胞高表達CD80、CD86等共刺激分子，成熟能力顯著提升。

啟動強大的抗腫瘤免疫 ：成熟的樹突狀細胞有效激活腫瘤特異性CD4?和CD8? T細胞，促進其浸潤腫瘤，并重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（如降低調(diào)節(jié)性T細胞比例、促使巨噬細胞向M1抗腫瘤表型極化）。

抗腫瘤 療效 明顯 ： 在兩種小鼠模型中均顯 顯著治療作用

在免疫原性較強的MC38結(jié)腸癌模型和免疫原性較差的B16-F10黑色素瘤模型中進行了驗證。結(jié)果顯示：

DZT納米反應(yīng)器能顯著抑制腫瘤生長，并大幅延長小鼠生存期。

治療效果顯著優(yōu)于單一的6-thio-dG或TIM-3抗體，證明了納米共遞送平臺的協(xié)同優(yōu)勢。

系統(tǒng)毒性評估顯示，該納米平臺具有良好的生物安全性，未引起明顯的全身毒性或器官損傷。

論文信息： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202518356

制版人：十一

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