新一代百億抗凝大藥將至

氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 鄭曉

在全球暢銷藥榜單上，抗凝藥是一類特殊的存在。

它不依賴突發疫情，不依附短期風口，卻憑借剛性臨床需求，長期穩居全球醫藥市場的核心位置。

2025年，阿哌沙班以144億美元的全球銷售額位列全球第六，成為當之無愧的“抗凝之王”。

這一銷售額，不僅超越了O藥、達雷妥尤單抗等重磅抗癌藥，也高于達格列凈等熱門慢病藥物。

然而繁華之下，專利大限已至，屬于沙班類的百億美金時代即將落幕。但抗凝藥大軍并不會停下前進的腳步，新一代重磅藥物，正在趕來的路上。

無可匹敵的商業邏輯

抗凝藥市場規模如此龐大，其實并不令人意外。

所謂抗血栓藥物，顧名思義就是一類能夠抑制血栓形成、促進血栓溶解或防止血栓擴展，從而預防和治療血栓栓塞性疾病的藥物。

這類藥物的核心價值，在于阻斷血栓引發的致命風險，房顫患者的卒中預防是最具代表性、需求最迫切的場景之一。

對于房顫患者來說，血栓預防是關乎生命的剛需。房顫發作時，心房無法正常收縮，導致左心耳血流淤滯，極易形成血栓，而血栓一旦脫落，隨血液循環進入大腦，就會引發缺血性卒中。

數據顯示，房顫患者的卒中風險是普通人群的5倍，且這類卒中的致殘率、致死率遠高于其他類型，因此，抗凝治療成為房顫患者卒中預防的唯一有效手段，不存在替代方案。

更關鍵的是，房顫本身是典型的增齡性疾病，患病群體隨人口老齡化持續擴容：65歲以上人群患病率達5%-9%，80歲以上人群患病率更是超過30%。

與此同時，過去大量無癥狀房顫患者因檢測手段有限未被發現，而隨著心電圖、動態心電圖等檢測技術的普及，房顫的診斷率正以每年8%-10%的速度提升，這意味著越來越多的潛在患者被納入治療體系，進一步擴大了抗凝藥的需求基數。

患者基數龐大的同時，房顫作為慢性終身疾病，無法徹底治愈，患者一旦達到抗凝指征，就需要長期甚至終身服用抗凝藥物，不存在“治愈停藥”的可能，這種長期用藥屬性，為抗凝藥市場提供了穩定且持續的需求支撐。

除此之外，抗凝藥的應用場景并非局限于房顫卒中預防，其應用范圍十分廣泛，進一步放大了市場規模：在骨科領域，膝關節、髖關節置換術后，患者長期臥床易引發靜脈血栓（VTE），抗凝藥是術后常規預防用藥；在心血管領域，心肌梗死、缺血性卒中患者的二級預防，以及急性冠脈綜合征（ACS）患者的缺血性并發癥預防，都離不開抗凝藥物的支持。

綜上，房顫卒中預防帶來的“大基數、高剛需、長周期”核心需求，疊加骨科、冠脈等多場景的廣泛應用，形成了強大的市場合力，共同造就了抗凝藥規模龐大、長期繁榮的市場格局。

更安全、更便捷的迭代需求

從抗凝藥物的應用場景來看，患者的用藥依從性則是不可或缺的關鍵因素。因為只有患者能夠長期規律用藥，才能持續釋放市場需求，這也推動著抗凝藥物的不斷迭代升級。

這種迭代，首先由華法林的獲批邁出了歷史性一步。

作為第一個可口服的抗凝劑，華法林具有顯著的抗凝效果，房顫患者使用后可使卒中發生率降低64%，原本適配長期用藥的核心需求。但華法林并不完美，存在嚴重且致命的出血風險，藥代動力學曲線難以預測，還與多種藥物和食物存在相互作用，需要患者頻繁監測INR。這些短板導致其在臨床使用中的接受度和患者依從性均較低，也留下了巨大的迭代空間。

更安全、更便捷的藥物迭代，始終是臨床和市場的核心需求。

2008年，成為抗凝藥物發展的又一個歷史性時刻，拜爾研發的首個口服FXa抑制劑利伐沙班獲批上市，不僅證明了FXa靶點在抗凝領域的核心價值，更打破了華法林的壟斷格局。

不過，利伐沙班每日一次的給藥方式導致血藥濃度峰谷波動較大，特定人群的出血風險依然存在，這也為后續藥物的超車留下了機會。

BMS/輝瑞聯合開發的阿哌沙班，正是抓住了這一機會。在名為ARISTOTLE的研究中，阿哌沙班被證實，在預防房顫患者卒中的療效、出血安全性以及全因死亡率上均優于華法林。

憑借頭對頭擊敗華法林的優勢，阿哌沙班迅速奠定了在抗凝市場的核心地位：2012年獲得FDA批準用于非瓣膜性心房顫動患者，降低中風和血栓風險；2014年被批準用于治療深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），逐漸覆蓋多種血栓栓塞性疾病的臨床場景。

可以說，抗凝藥市場的繁榮與藥物迭代是相互成就的。龐大的患者規模為藥物研發提供了廣闊的市場基礎，而藥物的持續迭代——憑借更少的監測要求、更穩定的抗凝效果和更低的不良反應發生率，極大地提升了患者依從性，推動抗凝治療領域不斷發展，進一步激活了市場需求，讓抗凝藥市場的規模持續擴大。

創新升級窗口又至

再好的藥物也有生命周期，專利懸崖不可避免。

沙班類藥物正面臨專利到期挑戰。利伐沙班在美國等主要市場的核心專利于2025年7月已到期，而阿哌沙班的海外核心專利也將在2026—2028年陸續過期。

仿制大軍不會放過抗凝藥這一巨大的蛋糕，阿哌沙班的百億美金時代即將成為過去式。當然，這并不意味著抗凝藥物會走下神壇，因為作用機制的創新從未停止。

目前來看，FXI/FXIa抑制劑作為新一代抗凝治療藥物，有望接棒成為新的主流。

FXI是內源性凝血途徑中，由FXII激活的凝血級聯反應的重要環節，主要負責激活FIX；FXIa則是一種血漿絲氨酸蛋白酶，主要由肝細胞合成，并以酶原形式（FXI）在體內循環。

在作用機制上，FXI/FXIa抑制劑與傳統FXa抑制劑存在本質區別。后者阻斷的是凝血通路的 “主干道”，抗凝效果強，但正常的生理止血功能也會受到影響 。因此，在有效預防血栓的同時降低出血風險，一直是臨床上未被滿足的核心需求。

而FXI/FXIa抑制劑的設計目標，是專門抑制病理性血栓的形成、鞏固與擴散，同時保留機體應對外傷出血所需的正常止血功能。

因此，理論上其安全性更優，能夠顯著降低大出血等嚴重出血風險。

盡管目前尚無 FXI/FXIa抑制劑獲批上市，但多家大藥企早已布局，全球范圍內已有多款靶向FXI/FXIa的創新藥進入臨床后期階段。

抗凝藥領域的新一輪格局重塑，或將就此拉開序幕。

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