【反應(yīng)匯總】酰胺的制備匯總

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酰胺鍵廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，制備酰胺是有機合成中最常見的反應(yīng)之一。下面對往期合成酰胺的方法作一總結(jié)。有關(guān)詳細內(nèi)容，請點擊標題查看。文中部分內(nèi)容為非原創(chuàng)內(nèi)容，如涉及版權(quán)問題請聯(lián)系本號刪除。

一、

一般酯的氨解通過氨的醇溶液或氨水來進行。氨的醇溶劑氨解反應(yīng)可通過加入適量的甲醇鈉和氰化鈉來催化。用氨水直接氨解一般需要加熱（當該反應(yīng)溫度到100度時，一定要用高壓釜做這一反應(yīng)），這類反應(yīng)一般可以通過硫酸銅來進行催化。反應(yīng)的條件選擇主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來得容易，甲酯要比乙酯來得快。對脂肪酸酯，α位的位阻大小也決定了反應(yīng)的快慢。

酯通過甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相應(yīng)的酰胺。這一方法對各類的酯都比較有效，只是產(chǎn)品的分離比直接氨解稍微麻煩一些，但反應(yīng)較快。

另外近年來，AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能團及復(fù)雜化合物的合成中用的較多，該方法條件較強，各類酯都能很快的氨解。其缺點是AlMe3易自燃，操作不是太方便。

二、

酯與脂肪伯胺的交換一般直接NEAT加熱進行，對于低沸點的伯按胺直接用其作溶劑回流即可。有時兩個反應(yīng)底物物都是固體無法混溶時，將兩者溶解到某一溶劑后再濃縮干即可混合均勻，一般的無溶劑加熱反應(yīng)最好一邊抽真空一邊反應(yīng)。有時胺的位阻較大時，也不好交換，一般也可仲胺交換反應(yīng)條件來進行。

在此有一點需要指出的，當我們用LAH還原酰胺和腈到胺時，最后的產(chǎn)物為胺的鋁鹽，如果我們用酯去淬滅反應(yīng)時常常得到的是相應(yīng)的酰胺，如用乙酸乙酯淬滅即得到相應(yīng)的乙酰胺。

三、

酸酐與酰鹵類似，亦能作胺的酰化劑，但酸酐的活性比相應(yīng)的酰鹵弱，因此它的胺的反應(yīng)速度比酰鹵慢。一般用堿催化， 反應(yīng)也可被酸催化， 常用的催化劑為硫酸、過氧酸等。最近發(fā)現(xiàn)LiCl為一高效的催化劑【Sabitha G, Reddy B. V. S, YadavJ. S. Synth. Commun. 1999, 29(13), 2311】。伯胺、仲胺均能與乙酐順利反應(yīng)，但脂肪族伯胺與乙酐以應(yīng)往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物，兩者的比例與伯胺的結(jié)構(gòu)有關(guān)。當結(jié)構(gòu)為RCH2NH2的伯胺乙酰化時，主要生成N,N-二乙酰化產(chǎn)物；當結(jié)構(gòu)為RR1CHNH2的伯胺乙酰化時，則生N-乙酰化的混合物。結(jié)構(gòu)為RR1R2CNH2的伯胺乙酰化時， 僅得N-乙酰化產(chǎn)物。

四、

】(酰氯、酰溴和酰氟)與氨或胺作用是合成酰胺的最簡便的方法。通過酰氯、酰溴與脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以較高的產(chǎn)率生成酰胺。酰氟對水和其他親核試劑較為穩(wěn)定。其可通過三氟均三嗪在吡啶的存在下制備(Tetrahedron lett. 1991,32（10)，1303)。并可以通過層析分離出來。一般酰氯、酰溴與胺反應(yīng)是放熱的，有時甚至極為激烈，因此通常在冰冷卻下進行反應(yīng)，亦可使用一定量的溶劑以減緩反應(yīng)速度。常用溶劑為二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反應(yīng)中生成的鹵化氫，因此需要用堿除去鹵化氫，以防止其與胺成鹽。有機堿和無機堿均可用于此類反應(yīng)，常用的有機堿有三乙胺、吡啶等，常用的無機堿有 Na2CO3,NaHCO3, K2CO3,NaOH, KOH等。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，許多反應(yīng)用無機堿反應(yīng)更干凈且容易處理。

五、

多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基疊氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。

在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率高、不易消旋，但其缺點是，當胺的反應(yīng)活性低時，常常得到酰化的唑烷。

另外，BOP-Cl的溶解性較差，導(dǎo)致反應(yīng)時間較長，有時會長達四五天，常用DMF做反應(yīng)溶劑。

以下反應(yīng)用DCC只有15%的收率, 但用DPP-Cl可以得到94%收率。

（點擊查看詳細內(nèi)容）

另外有更加適合放大的制備羧酸-磷酸混酐的試劑被發(fā)現(xiàn)，如正丙基膦酸酐（T3P）和乙基甲基次膦酸酐（EMPA），下面作詳細介紹。

正丙膦酸酐，通常被稱為T3P，是在1980年作為肽偶聯(lián)劑被開發(fā)出來的【Angew. Chem., Int. Ed. Engl.1980, 19, 133.】。在過去的十年中，這種試劑已經(jīng)實現(xiàn)了大規(guī)模制備酰胺【(a) Synthesis2013, 45, 1569. (b) Synlett2000, 1369. (c) Synlett 2007, 1328.】。

三苯基磷-多鹵代甲烷( Synth.Commun .,1990, 1105)、三苯基磷-六氯丙酮( Tetrahedron lett.1997, 6489)、三苯基磷-NBS( Tetrahedron lett.1997, 5359)等也可以用于酰胺的縮合。與類似 ，反應(yīng)的推動力是三苯基氧膦的生成，其含有鍵能較強的 P=O 雙鍵，利于反應(yīng)進行，三苯基氧膦作為好的離去基團進行酰胺化。

六、

近年來，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出來用于酰胺的縮合反應(yīng)，從鹽的種類來分，主要有兩類，一類是碳鎓鹽，目前常用的為O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、O-(N-丁二酰亞胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）等。

七、

利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。

八、

活性酯法早期主要應(yīng)用酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐，而后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺，這一反應(yīng)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團，有時會停留在混合酸酐這一步，但加熱可以促使其反應(yīng)；這一反應(yīng)也可用于無取代酰胺的合成。

九、

酰基疊氮也是一個較為溫和的酰化試劑，由于在反應(yīng)時其不會引起光學活性物質(zhì)的消旋且對水及其他親核試劑較為穩(wěn)定，因而常用于肽及化合物庫的合成.但酰基疊氮由于反應(yīng)活性低，對于位阻大且親核性低的胺是不適用的。

酰基疊氮合成酰胺實例（J. Med. Chem 2004, vol. 47, No. 10 2599-2610）

十、

腈加水可以分解為伯酰胺。由于伯酰胺會繼續(xù)水解為羧酸，一般要控制水解的條件。目前有許多方法報道，有時需要根據(jù)底物的特性選擇酸性，堿性或中性的水解條件。作為中性的條件，也有文獻報道使用鎳或鈀催化劑的方法。

在酸性條件下與飽和碳相連的氰基，可以在酸中很方便的水解轉(zhuǎn)化為酰胺，并在條件較為劇烈時，很容易進一步水解成酸。但乙烯基或芳基腈的水解條件則要求劇烈得多，一般需要強酸條件，而且一般不會進一步水解。

在堿性條件下，利用過氧化氫氧化的方法可在室溫下短時間內(nèi)水解腈為伯酰胺，這是一個較為可靠的方法。利用NaOH(aq.)-CH2Cl2 相轉(zhuǎn)移催化體系，DMSO-K2CO3 體系，可以用于各種腈水解為伯酰胺。

十一、

在強酸環(huán)境下醇和腈反應(yīng)制備酰胺的反應(yīng)。

十二、

通過烯烴的1,3-位置互換將烯丙基三氯乙酰亞胺酯轉(zhuǎn)化為烯丙基三氯乙酰胺進而將烯丙醇轉(zhuǎn)化為烯丙胺的反應(yīng)。

十三、

羧酸，C-異氰化合物和羰基化合物三組分縮合得到α-酰氧基酰胺的反應(yīng)，此反應(yīng)與 Ugi反應(yīng)類似。

十四、

羧酸，C-異腈，胺和羰基化合物進行四組分縮合得到二酰胺（二肽）的反應(yīng)。

十五、

1884年，C. Schotten報道了在水中氫氧化鈉存在下由哌啶和苯甲酰氯反應(yīng)高效合成N-苯甲酰基哌啶的反應(yīng)。1886年，E. Baumann發(fā)現(xiàn)在相同的反應(yīng)條件下，醇和苯甲酰氯反應(yīng)可以得到苯甲酸酯，醇和苯甲酰氯在水中混合，然后加入氫氧化鈉水溶液，產(chǎn)物酯可以快速高產(chǎn)率的析出。Baumann還發(fā)現(xiàn)多羥基的化合物如葡萄糖和甘油也可以利用此反應(yīng)進行苯甲酰化。在堿的水溶液催化下，醇或胺與酰鹵或酸酐反應(yīng)制備酯或酰胺的反應(yīng)被稱為Schotten-Baumann反應(yīng)。

十六、

叔胺的氮氧化物用活性試劑（如乙酸酐）處理，重排生成N,N-二取代乙酰胺和醛的反應(yīng)。

十七、

Schmidt反應(yīng)是指酸催化下疊氮酸或疊氮化合物和親電試劑（羰基化合物，叔醇和烯烴）反應(yīng)重排放出氮氣得到胺，腈，酰胺或亞胺的反應(yīng)。

十八、

在酸催化下肟重排得到酰胺的反應(yīng)

十九、

α-重氮酮重排得到烯酮的反應(yīng)。烯酮是非常重要的有機中間體。可以和水反應(yīng)制備羧酸，和醇反應(yīng)制備酯，和胺反應(yīng)制備酰胺，發(fā)生Staudinger烯酮環(huán)加成合成各種四元環(huán)化合物（可以和烯烴，醛酮和亞胺進行 [2 + 2] 環(huán)加成得到環(huán)丁酮，β -內(nèi)酯和β -內(nèi)酰胺）。

二十、

烯丙醇類化合物和N,N-二甲基乙酰胺二縮酮在加熱條件下重排得到γ,δ-不飽和酰胺的反應(yīng)。由于Eschenmoser是基于Meerwein對于酰胺交換的研究而發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)，此反應(yīng)也被稱為Meerwein–Eschenmoser–Claisen重排。

二十一、

【Synthesis,2017, 49, 1834-1838】

酰胺類化合物或腈和硼酸反應(yīng)得到多取代的酰胺。

二十三、和

酰胺類化合物和芳香鹵代物反應(yīng)得到多取代的酰胺。

二十四、

酰胺類化合物和芳香鹵代物反應(yīng)得到多取代的酰胺

二十五、銅鹽催化下三芳基鉍和酰胺反應(yīng)

鉍鹽參與的芳基化最近也有一些報道，且收率較相應(yīng)的硼酸為好。它的反應(yīng)條件更為溫和，可以在室溫條件下反應(yīng)完全。鉍鹽除了可以對簡單的酰胺進行芳酰胺化外，還可以對酰亞胺，脲以及磺胺等進行芳酰胺化。由于鉍鹽存放在空氣中是穩(wěn)定的，因此其反應(yīng)操作簡便。但是三芳基鉍一般需要自制并且當芳環(huán)上有強吸電子基團時不易合成，這也是用三芳基鉍進行芳酰胺化的局限性。當酰胺的N上沒有取代基時，會發(fā)生二芳基化產(chǎn)物，所以三芳基鉍較多用來內(nèi)酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。當?shù)孜镂蛔栎^大時，可以將溶劑換成氯仿，從而提高反應(yīng)的溫度，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率也較高。

A slurry of thesubstrate, triphylbismuth (1.1 eq), anhydrous Cu(OAc)2 (1.0 eq.),the teriary amine (1.0 eq.) in methylene chloride (2.5 ml / mmol of substrate)was stirred at room temperature for 24 hr. the products were isolated by direchflash column chromatography of the crude reaction mixture with preabsorption onsilica gel in 93%.

【Dominic M. T. Chan. Tetrahedron Letters,37(50), 9013-9016】

二十六、

二十七、

二十八、

二十九、

三十、氮上含有活潑氫的酰胺通過和醇反應(yīng)進行烷基化得到復(fù)雜酰胺。由于酰胺氫有一定的酸性也可以通過強堿（如NaH）拔氫后直接烷基化。

三十一、

鄰位含有脂肪胺的鹵代芳烴，烯基胺，烯基氮雜環(huán)丙胺等等和一氧化碳在Pd，Ru或Rh等催化劑催化下，進行插羰關(guān)環(huán)制備環(huán)酰胺的反應(yīng)。

三十二、

氨基甲酸-O-芳基酯進行鄰位金屬化后，氨基甲酰基由氧遷移到鄰位的碳上得到鄰酚基苯酰胺的反應(yīng)。與類似。空間位置相近的位點也可以進行反應(yīng)。

CMPI促進的羧酸與亞胺生成β-內(nèi)酰胺的反應(yīng)也具有重要的合成價值 (式6)，但是高分子負載試劑不能發(fā)生該反應(yīng)。如果將吡啶環(huán)上的氯原子換為碘原子生成改良的Mukaiyama試劑，在超聲的條件下也可以得到滿意的結(jié)果。

制備磷酰胺

亞磷酸二乙酯的P-H鍵在溫和的堿性條件下與四氯化碳的作用，把P-H鍵轉(zhuǎn)換成P-Cl鍵，接著和胺反應(yīng)合成磷酰胺。

三十五、合成磷酰胺

三十六、

TsN3 與硫代羧酸在室溫下反應(yīng)可以方便地生成相應(yīng)的酰胺是一個非常有趣的結(jié)果(式5)[11]。而TsN3在CuI 的存在下與一分子胺和炔發(fā)生的反應(yīng)非常值得關(guān)注 (式6)[12]。

三十七、

反應(yīng)如果在醇類或胺類存在下進行，則生成相應(yīng)的酯或酰胺。

三十八、

插羰反應(yīng)也可以制備酰胺。

三十九、

四十、

利用胺基甲酸苯酯發(fā)生，可以得到β-酮酰胺。

【Tetrahedron Lett.1998, 39, 4999-5002】

四十一、

有機疊氮化合物和三級膦 (如, 三芳基膦或三烷基膦) 反應(yīng)得到相應(yīng)的氮雜膦葉立德（膦亞胺），加入羧酸即可得到相應(yīng)的酰胺。

四十二、

硼酸酯催化的酰胺化反應(yīng)

B(OCH2CF3)3作為縮合劑，多種脂肪或芳香羧酸與各類胺都可以直接酰胺化。在大多數(shù)情況下，產(chǎn)物酰胺可以使用市售的樹脂通過一個簡單的過濾，而不需要水洗或者過柱操作即可得到純的產(chǎn)品。N-保護氨基酸與伯胺和仲胺的酰胺化反應(yīng)進行得也很有效，外消旋化程度很低。

【Organic Biomolecular Chemistry，2019，17，6465-6469】

四十三、

1,3-噻唑烷-2-硫酮與羧酸在縮合試劑DCC的存在下生成酰胺，也可以與酰鹵在三乙胺和DMAP存在下生成酰胺。生成的酰胺衍生物與氨基化合物在中性條件下室溫放置或者共熱可使1,3-噻唑烷-2-硫酮離去而生成新的酰胺。該反應(yīng)還常常用于大環(huán)化合物的反應(yīng)，一般給出非常滿意的產(chǎn)率[3]。如果有不同官能團存在時，也表現(xiàn)出高度的化學選擇性 (式1~式3)[4,5]。

四十四、

酰基咪唑鎓鹽是一種活性非常高的酰胺化試劑，但是合成起來非常麻煩，酰基咪唑利用（Me3OBF4), methyl triflate (MeOTf)或碘甲烷進行酰基化以及活性酯或酰氯和N-甲基咪唑交換都不能取得很好的效果。2018年，百時美施貴寶公司的Gregory L. Beutner和Ian S. Young等人報道了利用TCFH(N,N,N′,N′-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate)和NMI (N-methylimidazole)原位生成 酰基咪唑鎓鹽并直接用于酰胺化的方法 【 Org. Lett.2018, 20, 4218–4222】。此方法以乙腈為溶劑，室溫下就可以反應(yīng)。對于一些大位阻的羧酸和親核性很弱的胺都可高產(chǎn)率的進行酰胺化，而且此方法基本不會發(fā)生消旋。

四十五、其他

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