壽命長短，年輕時就有定數(shù)？Science：階梯式衰老怎么破

如果我說要用魚的生命周期來預(yù)演人的衰老，你會不會首先產(chǎn)生質(zhì)疑——不是靈長類就算了，這次更是連哺乳動物也不是，這能有什么參考價值？

要回答這個問題，我們要先認(rèn)識一個生物學(xué)關(guān)鍵詞：保守（Conserved）。

在大自然長達(dá)億萬年的演化中，一些控制生命基本運(yùn)轉(zhuǎn)方式的底層代碼被長期保留下來——比如調(diào)控代謝、生長以及衰老的信號通路，而這些機(jī)制構(gòu)成了生命系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)控框架。從魚類到哺乳動物，它們的基本結(jié)構(gòu)往往高度相似。這種跨越物種的一致性，就是生物學(xué)上的“保守”

基于此，我們得以通過觀察低等動物，去嘗試解讀高等生命的規(guī)律。在近日發(fā)表于《Science》的這項(xiàng)研究中，斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)正是利用了這種相似性。他們對數(shù)百條非洲青鳉魚的一生進(jìn)行全程監(jiān)測，繪制出了一幅前所未有的“衰老軌跡圖”。

魚門的世界

想要研究衰老的整個過程，最難的其實(shí)是時間。

或許大家記得我們看過的絕大部分動物實(shí)驗(yàn)：找一批年輕的動物、再找一批年老的動物，對比它們各個維度的差異。這種方式就像是電影的預(yù)告片，我們只短暫地看到了幾個節(jié)點(diǎn)的影像，卻不知道在中間它們具體發(fā)生了什么關(guān)鍵的變化。

人類生命近百年，貓狗的生命十多年，小鼠壽命2-3年。于是非洲青鳉魚（African turquoise killifish）登場了：這種魚的壽命僅有4-8個月，但它們?nèi)匀粨碛信c其他脊椎動物高度相似的器官結(jié)構(gòu)和許多保守的生理調(diào)控通路。

下一個難題是，用什么指標(biāo)呢？

既然要觀察整個生命過程，那么抽血化驗(yàn)或組織采樣就不可行了，因?yàn)檫@種侵入式的操作會干擾魚的自然生活狀態(tài)，甚至可能還會影響壽命。所以我們需要一種既能反映全身生理水平，又不干擾生活的監(jiān)測指標(biāo)。

科學(xué)家選擇了行為：這反映了神經(jīng)系統(tǒng)的感知、肌肉系統(tǒng)的力量以及代謝系統(tǒng)的供能等多個方面的能力，魚跳得高不高、游得穩(wěn)不穩(wěn)、節(jié)律亂不亂，都是身體內(nèi)部健康狀況最直觀的外部表現(xiàn)。

圖注：圖B展示了科學(xué)家如何從魚的不同部分判斷它們的動作，圖C為整個實(shí)驗(yàn)流程的概覽

實(shí)驗(yàn)就此開始，高精相機(jī)以每秒20幀的速度，不間斷地記錄了180多條非洲青鳉魚從步入成年到壽終正寢的每一刻。AI把它們復(fù)雜的動作拆解成了100個標(biāo)準(zhǔn)化的行為，將魚類日常的擺尾、懸停、沖刺，都轉(zhuǎn)化成了可以分析的數(shù)字編碼。

數(shù)億幀行為數(shù)據(jù)，構(gòu)成了一卷信息量巨大的脊椎動物衰老檔案。

衰老的軌跡，從年輕時開始分化

在獲取了海量的數(shù)據(jù)后，科學(xué)家首先根據(jù)這些魚最終的壽命，將它們分成了長壽組（活過200天）和短壽組（活不到200天），然后帶著結(jié)果去回看它們的整個生命過程。

首先最直觀地，所有魚在衰老過程中都無法避免體力下降的趨勢：代表不活動時間的曲線隨年齡攀升，代表爆發(fā)力（速度峰值）的曲線則不斷向下。

但真正的差異藏在這些曲線的“分裂”里。

圖注：藍(lán)色代表長壽組，黃色代表短壽組。圖D、E反映了兩組魚在體力方面的整體數(shù)值存在顯著差異，圖F反映長壽組的睡眠節(jié)律要明顯優(yōu)于短壽組

雖然大趨勢都在變老，但長壽組和短壽組卻在活到100天（大約相當(dāng)于人類青年期）的時候就出現(xiàn)了巨大的鴻溝：長壽組的體力維持得很好，而短壽組的表現(xiàn)卻已經(jīng)大不如前。

晝夜節(jié)律的圖像表現(xiàn)出了更明顯的問題。通過上圖F可以看到，短壽組原本清晰的“白動晚靜”生物鐘已經(jīng)提前崩壞，整個生活節(jié)奏都陷入了一種半混亂的狀態(tài)。

把時間軸再往前倒，科學(xué)家在大約70天的時候就觀察到了長壽組和短壽組命運(yùn)的分岔點(diǎn)。

這個結(jié)果告訴我們，個體衰老的步調(diào)似乎在青年時期就已經(jīng)走往不同的方向

所以，年輕時的運(yùn)動能力真的能反映壽命嗎？

科學(xué)家對研究對象進(jìn)行了肝臟轉(zhuǎn)錄組分析（下圖J）發(fā)現(xiàn)，在短壽組的魚體內(nèi)，控制核糖體生成的通路呈現(xiàn)了大量的上調(diào)。而在衰老早期，身體內(nèi)“蛋白工廠”核糖體的異?；钴S并不是好事，它往往預(yù)示著代謝壓力過載和生命系統(tǒng)的過度損耗。

這種分子層面的“過熱”，精準(zhǔn)地投射到行為上，就表現(xiàn)為體力的衰竭和節(jié)律的混亂

圖注：每個點(diǎn)都代表了一類基因的活躍程度，紅色代表活躍、藍(lán)色代表抑制

下一步，科學(xué)家按照核糖體相關(guān)的基因活躍度進(jìn)行了分類（圖K），這次的顏色規(guī)律更為明顯：150天大、但行為表現(xiàn)已經(jīng)“未老先衰”的魚（150-short），它們的基因狀態(tài)與210天的“真老魚”接近，表現(xiàn)出大量的紅色；而150-long組，則整體呈現(xiàn)出更年輕的趨勢。

這就是行為追蹤能起到的預(yù)測作用——如果你的行為已經(jīng)“老”了，那么在分子層面，你就有可能已經(jīng)提前跨入了老年的門檻

改變，從預(yù)測開始

基于這套數(shù)據(jù)庫的預(yù)測能力，科學(xué)家建立了一個機(jī)器學(xué)習(xí)模型。只需要輸入一條魚在青年時期（110天之前）幾天的日常行為數(shù)據(jù)，AI就能提前把這條魚歸類到“長壽組”還是“短壽組”。

說到這里，我們不禁關(guān)心下一個問題：既然在生命早期，衰老的速度就已經(jīng)“分好類”了，那么我們究竟還能不能通過主動干預(yù)，去改變壽命的走向呢？

研究團(tuán)隊(duì)引入了人類社會最受關(guān)注的長壽手段：飲食限制。他們在魚30天左右起就設(shè)置了兩組對比，一組限制飲食，一組采取沒有限制的自由進(jìn)食。然后在110天大的時候，為兩組魚分別作了生命軌跡曲線。

圖注：藍(lán)色為飲食限制組，黑色為自由進(jìn)食組。左圖為兩組魚的生命曲線，右圖為真實(shí)年齡下的行為估算年齡

兩組魚就像是在同一條跑道上前進(jìn)，雖然大家曲線的整體軌跡基本是一樣的，但自由進(jìn)食組（黑色）在110天時已經(jīng)走到了“跑道”的末尾，而飲食限制組（藍(lán)色）才前進(jìn)了一半——當(dāng)然，用更慢的速度就能走更久。

它們的行為也表現(xiàn)出了這一點(diǎn)，根據(jù)AI的分析，到110天時，飲食限制組的估算壽命整整比同伴年輕了42天

實(shí)驗(yàn)到這里還沒有結(jié)束。既然掌握了海量的、連續(xù)的數(shù)據(jù)，有一件事情是我們絕對不能錯過的：連起來畫出整個生命的過程

研究團(tuán)隊(duì)給出了一個與以往截然不同的模型。

以往我們或許認(rèn)為，衰老是一個像“滑梯”一樣逐漸衰弱的過程，身體零件一點(diǎn)點(diǎn)磨損、功能慢慢喪失。

但在這次的實(shí)驗(yàn)中科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，生命在每一個階段內(nèi)部，都會努力維持一種極其穩(wěn)定的狀態(tài)。直到某個臨界點(diǎn)到來，身體由于再也無法維持這種平衡，才會發(fā)生一次突發(fā)性的“躍遷”，跳到下一個老化的臺階。

這個模型讓前面的所有結(jié)果都有了靈魂：

? 為什么AI能預(yù)測？因?yàn)樗蹲降搅四闵眢w即將“跳到”下一個臺階的前兆信號。

? 為什么節(jié)食能延壽？因?yàn)樗举|(zhì)上是增強(qiáng)了生命在當(dāng)前臺階上的穩(wěn)定性，讓你在健康的那個臺階上，站得更久一些。

結(jié)語

在壽命僅有兩百多天的小魚身上，我們得以窺見了壽命奧秘新的一面，也看到了“行為”這面鏡子真實(shí)的力量。

衰老是無法違抗的自然規(guī)律，但站在平穩(wěn)的階梯上，或許有助于我們走得更穩(wěn)：如果能擁有提前預(yù)測、積極干預(yù)的主動權(quán)，我們的生命將不會只是無奈地“滑向終點(diǎn)”。