迎接TCE下一波浪潮

氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 沙曉威

雙抗方興未艾之際，TCE已經卷到了四抗。

日前，復宏漢霖宣布其自主研發的四抗HLX3901的IND申請獲NMPA批準，擬用于晚期或轉移性實體瘤治療。HLX3901采用DLL3/DLL3/CD3/CD28組合，通過多靶點協同與共刺激信號策略，在臨床前模型中顯示出對低表達靶點更優的細胞毒性，治療窗口較寬。

近年來，針對CD3與DLL3、CD20、CLDN18.2、BCMA等靶點組合的雙抗、三抗TCE賽道已高度擁擠。而當靶點差異化競爭空間收窄，平臺化的創新能力便成為競爭的核心。這也是HLX3901以四抗形態入局的戰略意義。

技術門檻的提升，也直接體現在BD市場的資產篩選標準上：只有擁有創新平臺和強大競爭力的資產，才能拿到入場券。

從靶點排列到平臺競爭，TCE的商業化價值標準正在被重構，下一波浪潮正在加速涌來。

多抗重構TCE競爭力

HLX3901的靶點設計可拆解為兩部分：其中，DLL3/DLL3用于增強對腫瘤細胞的識別特異性，而CD3/CD28則分別提供T細胞激活所需的第一信號和共刺激信號，從而增強免疫殺傷能力。

這一設計思路，也代表了當前TCE研發的核心轉變：在核心靶點明確的背景下，行業競爭正從尋找新靶點，轉向通過分子結構設計與靶點組合優化提升藥物競爭力。

與ADC或CAR-T類似，TCE早期的設計也并非通過疊加靶點，而是通過構型改造，如結構臂的空間構型、優化scFV連接方式等方式提升分子穩定性。

例如，已獲批的Blinatumomab采用串聯scFv結構，雖分子量小、腫瘤穿透性有優勢，但半衰期短，持續輸注只適用于血液瘤。而以Tarlatamab為代表的新一代TCE，通過調整scFv之間的連接長度與柔性，并引入Fc片段，不僅提升了分子的穩定性，更重要的是解決了實體瘤治療中的核心難題：通過優化免疫突觸的結合，增強了T細胞在實體瘤復雜腫瘤微環境中的殺傷效率。

即便如此，雙特異性TCE在實體瘤治療中仍然存在一定瓶頸。一方面，依賴CD3單一激活信號，在免疫抑制明顯的腫瘤微環境中難以維持持續的T細胞反應，殺傷能力不足；另一方面，非特異性激活引起的細胞因子釋放綜合征（CRS）以及脫靶毒性等安全性問題，仍未得到解決。

這也是三特異性TCE設計的底層邏輯，通過引入額外的模塊解決雙抗的安全性和療效局限，目前主流設計分為兩類。

一類是引入共刺激信號，以增強T細胞活性并延長其抗腫瘤反應。例如RG6524就在CD3/DLL3結構基礎上加入4-1BB共刺激信號，增強T細胞的持續激活能力并減少其耗竭，因此在T細胞浸潤不足的實體瘤環境中，有望產生更持久的抗腫瘤反應。

另一類則是通過增加腫瘤抗原結合位點（TAA）來提升識別效率。例如ZG006采用CD3/DLL3/DLL3結構，通過雙腫瘤抗原結合位點形成協同效應，增強對腫瘤細胞的結合能力。與Tarlatamab相比，ZG006在同劑量條件下能夠更早與腫瘤細胞結合，并表現出更持久的T細胞激活效果。

盡管目前尚未有三抗TCE成功上市，但以復宏漢霖、百利天恒為代表的藥企已率先切入四抗賽道，提前布局下一代產品的競爭優勢。

當前進入臨床階段的四抗較少，但是其設計思路已十分清晰：兩個靶點針對腫瘤抗原，強化腫瘤識別的特異性與結合力；兩個靶點對應T細胞活化，構建完整的T細胞激活信號通路。

HLX3901正是這一思路的代表，其DLL3/DLL3/CD3/CD28結構通過雙TAA提升腫瘤識別精度，同時利用CD3與CD28形成完整的T細胞激活信號。在臨床前研究中，該分子在低效靶點條件下仍能維持較強的細胞毒性，并表現出比Tarlatamab更持久的抗腫瘤活性，同時保持良好的耐受性。

百利天恒在四抗開發上更迅速，目前已有GNC?038（CD3/4?1BB/PD?L1/CD19）和GNC?035（CD3/4?1BB/PD?L1/ROR1）兩個候選藥物進入臨床階段。

整體來看，TCE的設計優化已從單純的藥物分子改造，轉向對免疫激活機制的系統整體重構。而從雙抗、三抗到四抗的迭代，多抗設計也成為了藥企打造差異化競爭優勢的重要方向。

平臺化競爭開始

抗體結構的每一次迭代，背后都是平臺的支撐和升級。而這種平臺優勢，在已進入商業化階段的雙靶TCE賽道已得到反復驗證。

若論商業化最成功的雙靶TCE平臺，Genmab的DuoBody平臺無疑是領跑者。全球上市的血液腫瘤TCE藥物中，有半數是基于該平臺開發，其中Teclistamab（BCMA/CD3雙抗）、Epcoritamab（CD20/CD3雙抗）是核心代表產品，占據了血液瘤雙靶TCE的主要市場份額。

DuoBody平臺的成功，源于其獨特的Fab臂動態可逆交換技術：兩個IgG1抗體分別引入L409R和F405L突變，使抗體在體外還原環境下實現發生Fab臂的動態交換，有效解決了雙抗研發中常見的錯配問題，大幅提升了目標抗體的純度。

羅氏的CrossMab平臺則通過對單側抗體的重鏈和輕鏈進行區域互換，利用電荷互斥避免重鏈與輕鏈錯配，基于該平臺開發的Mosunetuzumab（CD20/CD3雙抗）2024年已成功在國內獲批上市，用于治療既往接受過至少兩種系統性治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。

而在雙靶的升級上，安進的BiTE平臺最具代表性，早期BiTE平臺采用scFv結構，通過彎曲的肽段linker將兩個scFv連接。其核心優勢在于分子結構小、腫瘤組織穿透性強。但也存在明顯短板，半衰期極短，早期產品如AMG 420需持續靜脈輸注，患者依從性較差。

為此，安進對其進行迭代升級，開發出HLE BiTE平臺，通過在BiTE分子結構上融合Fc片段，顯著延長了藥物半衰期，使給藥頻率從持續輸注優化為每周1次。而全球首個針對實體瘤（二線SCLC）的TCE藥物Tarlatamab，便是基于這一升級平臺開發。上市首年即實現1.15億美元銷售額，充分驗證了平臺升級的價值，也奠定了安進在小分子雙抗TCE領域的競爭地位。

盡管雙抗平臺已經較為成熟，并成功推動多款TCE藥物實現商業化，但從臨床表現上看，療效和安全性仍存在一定優化空間。

為了進一步提升治療窗口并拓展適應癥邊界，新一代平臺設計開始不斷涌現。其中通過前體激活機制提升腫瘤選擇性的隱蔽性策略TCE（PRO-TCE），以及通過非對稱結構優化免疫突觸形成效率的“2+1”、“1+2”結構，成為平臺改造的重要方向。

PRO-TCE：精準激活，降低全身毒性

PRO-TCE的核心思路是在CD3結合域和/或TAA結合域上，連接一段可被腫瘤相關蛋白酶特異性切割的“掩蔽肽”。這段掩蔽肽通過空間位阻或弱親和力結合遮擋關鍵結合位點，從而降低TCE與CD3或TAA靶點的親和力，避免全身范圍內的T細胞非特異性激活，降低CRS風險。

而這樣的設計也并沒有削弱殺傷效果。當TCE進入腫瘤微環境后，局部高表達的腫瘤相關蛋白酶會切割掩蔽肽與TCE之間的linker，掩蔽結構被移除，釋放出具有完整活性的TCE。此時TCE即可同時結合腫瘤細胞的TAA靶點和T細胞的CD3分子，形成免疫突觸并觸發T細胞介導的腫瘤殺傷。

目前主流的掩蔽平臺大致可以分為三類：

第一類是抗獨特性抗體掩蔽平臺，利用抗獨特性抗體對TCE關鍵結合域進行阻斷，掩蔽穩定性強，能夠較為精準地抑制TCE與靶點的結合，具有較好的安全控制能力。

第二類是非結構化大分子多肽掩蔽平臺，以Vir Biotechnology的PRO-XTEN?為代表。該平臺采用非結構化大分子多肽作為掩蔽模塊，不僅能有效遮擋功能結構域，還可以通過多肽工程化修飾延長藥物半衰期，在安全性與藥代動力學之間取得一定平衡。

2月23日，Vir Biotechnology與Astellas Pharma達成合作開發協議，共同推進PSMA/CD3前體雙抗 VIR-5500，交易總額達16.35億美元，該項目正是基于PRO-XTEN?平臺開發。

第三類是特異性阻斷小肽掩蔽平臺，以Janux Therapeutics的TRACTr為代表。該策略通過篩選高特異性小肽作為掩蔽分子，這類小肽與TCE結合域的親和力可以被精準調控，在保持穩定掩蔽的同時，也能實現高效的蛋白酶切割激活。

不過，從當前臨床表現來看，基于該平臺開發的核心管線 JANX007（PSMA靶點）和JANX008（EGFR靶點）整體療效較為一般。但即便如此，1月22日，BMS仍以5000萬美元首付款引進Janux Therapeutics的平臺，這也在一定程度上反映出當前TCE賽道的熱度，大型藥企的態度是“寧可錯押，也不愿錯失”。

“2+1”“1+2” 非對稱結構平臺：靶點組合優化，適配實體瘤需求

TCE平臺升級的另一條路徑，是通過靶點疊加打造非對稱結構，這也是當前三抗研發的技術基礎，但隨著激活臂與腫瘤錨定臂數量的增加，分子的空間布局設計與靶點選擇的難度也顯著提升。

“1+2”結構平臺的核心是增加T細胞激活臂，其中 “1” 代表1個腫瘤抗原結合位點，“2” 代表2個T細胞活化模塊，分別結合T細胞表面的CD3分子和共刺激分子。

現有平臺包括Zymeworks的TriTCE、賽諾菲的CODV-Ig、HARPOON的TriTAC，EvolveImmune的EVOLVE以及中外制藥的Dual-lg。這其中最大區別在于前三個平臺的共刺激信號為CD28，EVOLVE為CD2（CD58），而Dual-lg選擇4-1BB。不同的共刺激信號選擇是基于特定腫瘤細胞表面分子的表達情況和分子結構設計決定。

“2+1”結構平臺則聚焦于增加腫瘤錨定臂，其中“2”代表兩個專門結合腫瘤細胞表面的TAA靶點，通過雙TAA靶點提升對腫瘤細胞的識別特異性和結合能力，尤其適用于實體瘤治療中靶點異質性高、免疫抑制微環境復雜的場景。

但在靶點選擇上，這樣的設計更難。因為錨定臂越多，分子越大，空間位阻越嚴重，且如果兩個TAA間距不合適，錨定臂無法同時有效結合，降低整體親和力和特異性。

當前“2+1”結構設計的代表平臺包括澤璟制藥的TriGen，其開發的ZG006靶向CD3/DLL3/DLL3相比于Tarlatamab對DLL3的親和力提高了10倍。

德琪醫藥的AnTenGager?平臺本質上也是“2+1”設計，只是在三抗基礎上融入了空間位阻遮蔽技術，一方面通過更強的結合提升殺傷作用，另一方面減少了T細胞的非特異性激活，降低安全性風險。

除上述方向外，納米設計、pH條件依賴性激活策略等，也成為TCE平臺優化的重要探索方向。新一代平臺的設計邏輯，已從單一技術改造轉向多策略的整合升級，核心目標是打造差異化技術特征。

在當前的行業競爭中，誰能掌握更成熟、更具差異化的TCE平臺，誰就能在靶點同質化的競爭中占據主動，掌握賽道話語權。

新一輪掃貨期

隨著首批TCE藥物相繼獲批上市，其臨床價值與商業化潛力已得到充分驗證。

目前已上市TCE藥物絕大多數集中在血液腫瘤，而在臨床需求更大、研發難度更高的實體瘤領域，僅有Tarlatamab一款產品成功突圍；至于自免方向則更為前沿，至今尚無TCE藥物獲批。

但這并未影響市場對其前景的高度看好，反而使其成為全球藥企新一輪布局的焦點，催生出大量研發管線。據藥渡數據庫統計，目前全球CD3相關在研藥物共計417種，國內外超300家公司競逐其中。

與此同時，圍繞TCE資產的“掃貨式”BD爭奪也在加速，2024年自免疾病領域的TCE合作更是掀起高潮，行業整體布局邏輯與當年的ADC賽道高度相似：寧可錯買，不愿錯過。

如今，全球頭部MNC幾乎均已通過自研或引進，搭建起成熟的技術平臺，完成在TCE領域的布局。TCE已從可選方向變為標配，賽道的平臺化競爭格局已然成型。

因此，與早期單純追逐靶點或臨床階段不同，新一輪“掃貨”的篩選標準也更加成熟：瞄準具有自免適應癥潛力的差異化管線，或搭載遮蔽肽等精準激活設計的平臺型資產，或者是臨床數據表現格外優異的核心管線。

圍繞這一邏輯，繼自免領域BD不斷之后，多筆平臺型合作相繼落地。

艾伯維先后兩次押注TCE技術平臺，先與EvolveImmune Therapeutics達成合作，引入其新一代TCE設計平臺（CD2共刺激機制），開發用于治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤的新型抗體療法；2025年初，其又以總額超過21億美元與Xilio Therapeutics達成合作，基于后者專有的腫瘤激活技術開發新型免疫療法，其中就包括掩蔽型TCE分子。

2026年1月，InduPro Therapeutics宣布與禮來達成合作，雙方將利用InduPro專有的proximity-guided platform，開發針對三個靶點的“首創”雙/多特異性腫瘤療法，潛在交易總額達9.5億美元。

隨后，Astellas與Vir Biotechnology達成總額約17億美元的合作。盡管合作表面上圍繞管線VIR-5500展開，但實質上也是更看重其PRO-XTEN?雙重屏蔽技術在解決實體瘤TCE毒性問題上的潛力。

值得注意的是，在這一輪全球爭奪戰中，中國的TCE資產正遭到MNC的“哄搶”。

2024年，全球TCE領域交易總額一舉突破40億美元，創下歷史新高。其中，來自中國企業的交易占比高達93.6%。2025年，盡管TCE交易在全球BD總量中的占比略有回落，但大藥企的熱情不減，尤其艾伯維豪擲超過50億美元（潛在總額），先后拿下了先聲藥業、Xilio和IGI Therapeutics的多款TCE資產。

如今，交易熱潮還在持續。2月3日，藥明生物發布公告，已與Vertex就一款三抗達成交易，該藥用于治療B細胞介導的自免疾病。

3月4日，德琪醫藥與優時比就CD19/CD3 TCE候選藥ATG-201達成授權協議，這款尚處于臨床前階段的自免產品，拿下了最高11億美元的總付款。

除此之外，還有維立志博、岸邁生物、澤璟制藥、復宏漢霖等企業正憑借平臺技術優勢與差異化藥物深度參與其中。

綜上，全球TCE賽道仍處在高速增長期，圍繞TCE的結構設計持續升級迭代，商業化空間遠未觸及天花板。

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