上海
盡管CAR-T細胞療法在血液腫瘤治療中取得了革命性成功，但仍有大量患者面臨原發性或獲得性耐藥。其中，腫瘤細胞表面共刺激分子CD58的缺失是已知的關鍵耐藥因素之一，但其導致CAR-T細胞功能衰竭的具體機制一直未被闡明。近日， 南開大學&解放軍總醫院韓為東、解放軍總醫院吳志強團隊一項發表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，系統揭示了腫瘤CD58缺失如何“劫持”CAR-T細胞的能量工廠與生存程序，并成功找到了一個可工程化改造的增強靶點——DUSP6。該研究為提升CAR-T療法療效，尤其是應對CD58缺失型腫瘤提供了全新的理論與干預策略。
腫瘤CD58的缺失主要通過AP-1信號通路減弱CAR-T細胞的激活
核心發現：CD58不僅是粘合劑，更是代謝檢查點
腫瘤CD58的缺失主要通過AP-1信號通路減弱CAR-T細胞的激活
以往研究認為，CD58主要通過與其配體CD2結合，形成免疫突觸，像粘合劑一樣促進免疫細胞對腫瘤的識別與攻擊。然而，研究通過全基因組CRISPR/Cas9篩選、轉錄組學、蛋白質組學及代謝功能分析等多維度驗證，首次將CD58定位為一個至關重要的代謝檢查點。
研究發現，當腫瘤細胞缺失CD58時，CAR-T細胞內的AP-1轉錄信號通路活性會特異性顯著減弱，而NFAT和NF-κB通路的改變則相對有限。這種AP-1信號的衰減并非無關緊要，它直接觸發了CAR-T細胞內的“能量危機”：線粒體生物合成減少、代謝動力受損、膜電位下降、活性氧（ROS）積累。更嚴重的是，這最終通過線粒體依賴性、死亡受體非依賴性的內在途徑，誘發了CAR-T細胞的凋亡。簡單來說，CD58的缺失不僅讓CAR-T細胞抓不牢腫瘤，更從內部切斷了其核心的激活與生存信號，導致細胞自身“能量耗盡”并走向死亡。
腫瘤中的CD58缺陷通過線粒體依賴性凋亡途徑誘導CAR-T細胞發生內在凋亡
破局關鍵：靶向DUSP6，為衰竭的CAR-T細胞充電
調控AP-1信號通路可影響CD58缺陷腫瘤微環境中CAR-T細胞的療效與線粒體功能
在機制明晰的基礎上，研究團隊開始尋找逆轉這一頹勢的策略。通過分析，他們發現位于AP-1信號通路上游的三個抑制性磷酸酶（SHP1, PTPN7, DUSP6）在CD58缺失的環境中表達上調。進一步的藥理學和遺傳學阻斷實驗表明，其中DUSP6的阻斷效果最為顯著和有效。
研究顯示，無論是使用特異性抑制劑還是利用CRISPR/Cas9技術敲除CAR-T細胞內的DUSP6基因，都能有效恢復因腫瘤CD58缺失而受損的AP-1信號。隨之而來的是CAR-T細胞功能的全面復蘇：
代謝重生：線粒體質量和功能得到恢復，細胞呼吸能力和糖酵解水平顯著提升。
凋亡抵抗：促凋亡蛋白Bim表達下降，抗凋亡蛋白Bcl-XL表達上升，細胞凋亡率大幅降低。
功能增強：增殖能力、細胞因子（如IFN-γ, TNF-α, IL-2）釋放、脫顆粒（CD107a表達）及長期細胞毒活性均顯著改善。
在動物模型中，DUSP6基因敲除的CAR-T細胞在對抗CD58缺失型腫瘤時，展現出遠超對照組的腫瘤清除能力和小鼠生存期優勢。尤為重要的是，即便面對表達CD58的正常腫瘤，DUSP6敲除的CAR-T細胞也顯示出更強的擴增與持久性，表明其增強作用具有普適性。
DUSP6的敲除通過增強功能激活、改善線粒體功能及抵抗凋亡，來減輕CD58缺失介導的CAR-T細胞療法耐藥
DUSP6的基因敲除在體內增強了CAR-T細胞對腫瘤CD58缺失的抵抗能力
臨床相關性：DUSP6低表達與更好療效相關
在DUSP6敲除的CAR-T細胞中發現了與細胞激活和能量代謝相關的富集通路
研究的臨床意義得到了真實世界數據的支持。團隊對接受CD19/CD20雙靶點CAR-T治療的復發/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤患者隊列進行分析發現，在輸注后第10天的CD8+ CAR-T細胞中，DUSP6低表達亞組的患者完全緩解（CR）率高達80%，顯著優于DUSP6高表達亞組。
此外，在另一項針對接受PD-1抑制劑治療的皮膚癌患者的單細胞RNA測序數據中，研究人員同樣發現，對治療無應答的患者，其耗竭的CD8+ T細胞中DUSP6表達水平顯著高于應答者。這交叉驗證了DUSP6作為T細胞功能障礙負向調節因子的角色，及其作為跨免疫療法類型的潛在預后生物標志物和治療靶點。
DUSP6可能與T細胞免疫療法的療效呈負相關
研究意義與未來展望
本項研究不僅深化了對腫瘤微環境如何瓦解CAR-T細胞功能的理解，將CD58的作用從物理粘附提升至調控細胞代謝與存活的“信號樞紐”高度，更發現了一個極具轉化潛力的工程化增強靶點——DUSP6。這項研究標志著我們在理解并克服細胞免疫療法耐藥性的道路上邁出了關鍵一步，有望未來惠及更多現有療法療效不佳的癌癥患者。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02597-5
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