【JACS】超安全的重氮化條件，高效脫氨基磺酰化與氟化反應(yīng)！

《Iron-Mediated Nitrate Reduction at Ambient Temperature for Deaminative Sulfonylation and Fluorination of Anilines》

J. Am. Chem. Soc. 2025；https://doi.org/10.1021/jacs.4c17981

傳統(tǒng)磺酸及其衍生物的合成常需分離或積累高危險(xiǎn)性重氮鹽（ArN??），但重氮鹽不穩(wěn)定且易爆，需低溫儲(chǔ)存，限制了應(yīng)用。現(xiàn)有方法（如Landsberg和Meerwein反應(yīng)）需高溫（85°C）或危險(xiǎn)試劑（如亞硝酸鹽），官能團(tuán)耐受性差。

本文報(bào)道了一種鐵介導(dǎo)的硝酸鹽（NO??）常溫（25°C）還原策略，通過(guò)原位生成瞬時(shí)重氮中間體，實(shí)現(xiàn)了苯胺的直接脫氨基氯磺酰化及氟化反應(yīng)。該方法利用硝酸鐵（Fe(NO?)?）與硫代硫酸鈉（Na?S?O?）的協(xié)同還原作用，將硝酸鹽轉(zhuǎn)化為二氧化氮（NO?），進(jìn)而生成重氮鹽中間體，避免了傳統(tǒng)亞硝酸鹽（NO??）體系的高溫（85°C）需求。該策略兼容多種磺酸衍生物（如磺酰胺、磺酰氟、磺酸）的合成，并首次實(shí)現(xiàn)了苯胺直接轉(zhuǎn)化為磺酸的新反應(yīng)。

條件優(yōu)化

還原體系：Fe(NO?)?與Na?S?O?在25°C下生成NO?（通過(guò)氣相IR和UV-Vis驗(yàn)證）。

反應(yīng)介質(zhì)：乙腈（MeCN）和1,4-二氧六環(huán)混合溶劑，HCl（或TMSCl）為氯源，CuCl促進(jìn)磺酰氯生成。

氟化條件優(yōu)化：

溫度控制：40°C優(yōu)化反應(yīng)效率，避免高溫下SO?溶解度降低導(dǎo)致的副反應(yīng)（如Sandmeyer氯化）。

機(jī)理驗(yàn)證

硝酸鹽還原路徑：Fe3?氧化硫代硫酸根（S?O?2?）生成硫代硫酸自由基（S?O?·?），觸發(fā)硝酸鹽單電子還原生成NO?。

重氮中間體反應(yīng)：NO?歧化為NO?，與苯胺生成重氮鹽，隨后與SO?、CuCl反應(yīng)生成磺酰氯（自由基路徑，通過(guò)環(huán)化捕獲實(shí)驗(yàn)證實(shí)）。

底物范圍

磺酰化反應(yīng)： 1、 電子效應(yīng)，缺電子苯胺（如對(duì)氰基苯胺10，產(chǎn)率76%）優(yōu)于富電子（如對(duì)甲氧基苯胺，產(chǎn)率46%）。氨基雜環(huán)（如吡啶-3-胺13，產(chǎn)率55%）、空間位阻苯胺（如鄰苯基苯胺14，產(chǎn)率83%）及藥物分子（如氟他胺衍生物）均適用。克級(jí)合成收率會(huì)降低，對(duì)苯甲酰基苯胺18，10 mmol規(guī)模產(chǎn)率59%（vs. 0.5 mmol規(guī)模76%）。

氟化反應(yīng)：使用NaSbF?為氟源，60°C下實(shí)現(xiàn)苯胺脫氨基氟化（如鄰位取代苯,36，產(chǎn)率66%，3-氨基吡啶39，產(chǎn)率52%）。

磺酸直接合成：無(wú)銅條件下，KNO?與Na?S?O?在85°C下直接生成磺酸（如對(duì)硝基苯磺酸產(chǎn)率72%），避免磺酰氯中間體。

磺酸衍生物多樣化：磺酰氯可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為磺酰胺（如與NH3反應(yīng)，產(chǎn)率46%）、磺酰氟（CsF處理，產(chǎn)率57%）及磺酸（水解，產(chǎn)率55%）。

本研究通過(guò)鐵介導(dǎo)的硝酸鹽常溫還原策略，實(shí)現(xiàn)了苯胺的直接脫氨基磺酰化與氟化，克服了傳統(tǒng)重氮鹽合成的高溫與安全性瓶頸。該策略利用廉價(jià)試劑（硝酸鐵、硫代硫酸鈉）在溫和條件下生成瞬時(shí)重氮中間體，拓展了磺酸、磺酰氯及磺酰胺等衍生物的合成路徑。克級(jí)合成與復(fù)雜分子兼容性驗(yàn)證了其實(shí)際應(yīng)用潛力。此外，首次報(bào)道的苯胺直接磺酸化反應(yīng)為綠色合成提供了新思路。未來(lái)可探索鐵催化體系與其他脫氨基反應(yīng)的結(jié)合，進(jìn)一步擴(kuò)展氮循環(huán)化學(xué)的應(yīng)用邊界。