疼痛如何導向抑郁焦慮？復旦團隊最新發現登上《自然》，靶向藥已進入驗證

為什么有人帶著慢性疼痛也能生活如常，有人疼痛卻會導致抑郁、焦慮？復旦大學復旦大學類腦智能科學與技術研究院認知神經科學中心執行主任肖曉、特聘教授Trevor Robbins及馮建峰教授團隊發現，疼痛是否導向抑郁和焦慮的關鍵在于人腦海馬區的齒狀回（dentate gyrus, DG）。海馬齒狀回像一道“情緒閘門”，在疼痛早期，它短暫增強激活新生神經元并激活小膠質細胞參與大腦重塑，以試圖適應；當調控失衡，小膠質細胞失去作用，神經元凋亡，疼痛就被轉化為持續的負性情緒。

這一發現意味著疼痛導致的抑郁和焦慮將可以提早預防，目前團隊相關的靶點藥物已經在研究之中。而且，這一發現也更新了人類對大腦海馬區功能的認知，將給更廣泛成因的抑郁癥和焦慮癥的診治帶來新的啟示。

相關成果以《從慢性疼痛到抑郁：海馬齒狀回中新生神經元驅動的小膠質細胞重塑》為題于北京時間2026 年3月20日發表于《科學》（Science）主刊。

約51%的慢性疼痛患者會伴生抑郁和焦慮

慢性疼痛是重要的公共健康和社會問題。世界衛生組織和多項流行病學研究顯示，全球約 20%–30% 的成年人正遭受不同形式的慢性疼痛，其致殘率高、病程長，嚴重影響勞動能力、生活質量和社會參與，被形象地稱為“不死的癌癥”。慢性疼痛對家庭、醫療系統和社會生產力造成長期的隱性壓力，同時，中國也是疼痛最高發地區之一。

慢性疼痛向情緒共病進展的因果過程示意圖

更值得關注的是，慢性疼痛造成的并非“只有疼痛本身”。大量臨床調查顯示，有41%的慢性疼痛患者的情緒并不會因此改變，但是有59%的慢性疼痛患者會產生抑郁、焦慮共病的現象。這種疼痛—情緒共病不僅加重患者的主觀痛苦，也顯著增加了醫療利用率、自殺風險和社會經濟負擔。為什么有些人能夠“痛而不抑”，而另一些人卻逐漸陷入情緒障礙，其背后的生物學機制一直不清楚。

正是在這一背景下，理解慢性疼痛如何影響大腦情緒調控系統、以及為何這種影響在不同個體之間存在巨大差異，成為神經科學、醫學和公共健康領域共同關注的核心問題。

疼痛伴生抑郁和焦慮前先出現了認知提升現象？

“我們研究的核心問題并非‘疼痛是否會導致抑郁’，而是聚焦在什么條件下、通過什么樣的腦機制，疼痛才會被轉化為持續的負性情緒狀態。”肖曉告訴記者，此次研究團隊通過系統整合大規模人群神經影像數據庫大約3萬名正常人與疼痛患者持續10年左右的長期跟蹤數據，并且結合嚙齒動物慢性神經病理性疼痛模型，從腦結構、功能、神經環路及細胞機制多個層級，對慢性疼痛向情緒障礙演變的過程進行了解析。

研究組首先通過大腦影像數據發現，疼痛伴生抑郁和焦慮的人群在疼痛初期出現了大腦海馬區體積增加，甚至認知能力和記憶能力提升的現象。眾所周知，海馬區與人的認知和記憶功能密切相關，而且大腦中神經元數量是固定的。但海馬區齒狀回是為數不多的在成年后還會產生新的神經元的腦區。

慢性疼痛向抑郁共病進展過程中海馬體積變化。

此次研究組發現，那些出現抑郁焦慮伴生的疼痛患者，在疼痛出現時，大腦的海馬區齒狀回出現了新生神經元，從而導致了海馬區體積的增加。但是，伴隨著疼痛的持續，新生神經元激活了大腦中大量小膠質細胞——一種大腦中的免疫細胞，從而影響了海馬區神經元的活性，并且逐步出現了海馬區萎縮，出現了抑郁和焦慮癥狀的伴生。“神經元的活性過高或者過低都并非好事。”肖曉解釋稱，神經元活性太高也會帶來神經元的凋亡，比如中風、癲癇等疾病發生時，神經元就處于活性過高的狀態，并出現繼發性的病理反應。

研究組發現，正是疼痛早期使得海馬體積短暫增大，功能狀態增強，但是疼痛持續并伴隨抑郁后，海馬逐漸萎縮，調控能力下降。這一“先適應、后失衡”的雙相變化軌跡，在不同疼痛類型和人群中高度一致。同時，在慢性疼痛動物模型中也觀察到清晰的時間序列：疼痛敏感性增強 → 焦慮樣行為 → 抑郁樣行為。結果驗證了人群研究中觀察到的階段性變化具有因果基礎。

尋找調節靶點，預防疼痛導致的情緒疾病伴生

“更重要的是，此次研究中我們還比較了不同干預節點的效果，從而找到了最佳調整靶點，為我們在臨床上提早發現哪類疼痛患者有可能轉向抑郁和焦慮，并提早介入以預防這些癥狀的出現提供了可能。”類腦科學智能與技術研究院院長馮建峰告訴記者。

大鼠慢性痛發展到抑郁共病的時間序列

研究組發現，在海馬齒狀回出現新生神經元時，直接針對新生神經元采取抑制措施，雖然可以阻斷情緒的負性反應，但也會影響部分腦功能平衡，甚至出現海馬區萎縮、認知下降的現象。但是，如果調控小膠質細胞的異常激活，則發現，疼痛相關的負面情緒被阻斷，而海馬區并不會受到影響，甚至認知反而有所提升，至少能夠更好地維持整體功能穩定性。這也意味著，小膠質細胞很可能是阻斷慢性疼痛向情緒障礙轉變的更優靶點。

據研究組介紹，目前相關的靶點藥物正在進一步驗證之中，而且“這一研究使我們重新認識了齒狀回的功能，發現齒狀回有情緒和認知功能的雙重調控。”肖曉說：“從研究來看，慢性疼痛是一種持續的壓力，正是持續的壓力對海馬齒狀回造成了穩態過載，從而的影響了情緒，這讓我們進一步思考，是否更廣泛的壓力也會對齒狀回帶來影響。以及究竟什么樣的人會更容易出現這一癥狀。”

大鼠慢性痛發展到抑郁共病的時間序列。

該研究得到國家科技部2030腦科學與類腦研究重大項目、國家科技部重大專項、國家自然科學基金委面上項目等項目支持。復旦大學類腦智能科學與技術研究院認知神經科學中心執行主任肖曉，特聘教授Trevor Robbins，以及馮建峰教授為本文的通訊作者。復旦大學類腦智能科學與技術研究院博士畢業生、復旦大學附屬華山醫院博士后丁銘，復旦大學類腦智能科學與技術研究院博士后項詩童為本文的共同第一作者。