阿司匹林走下神壇：一個(gè)長(zhǎng)達(dá)40年的錯(cuò)誤，F(xiàn)DA改變了態(tài)度；柳葉刀都說(shuō)了，你的阿司匹林得按胖瘦來(lái)吃

多項(xiàng)醫(yī)學(xué)研究均未能證明阿司匹林可提供安全有效的保護(hù)，以預(yù)防心血管疾病。同時(shí)卻可能導(dǎo)致嚴(yán)重的醫(yī)療問(wèn)題，如腸道和顱內(nèi)出血、潰瘍、腎功能衰竭、失明等。

阿司匹林預(yù)防心腦血管病的神話(huà)已破滅

如果你找醫(yī)生幫忙預(yù)防心腦血管疾病，他通常會(huì)開(kāi)一些阿司匹林。但是現(xiàn)在，這個(gè)情況即將改變。

長(zhǎng)期以來(lái)，每日攝入少量阿司匹林（LDA療法），被視作預(yù)防心臟病再次發(fā)作、中風(fēng)或其他心血管疾病的有效方法。

但是在舉行的 歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（European Society of Cardiology，ESC） 上，哈佛大學(xué)和牛津大學(xué)的臨床研究報(bào)告都顯示，對(duì)于尚未出現(xiàn)心血管疾病的人來(lái)說(shuō)，阿司匹林的預(yù)防作用并不足以抵消其帶來(lái)的副作用。

▲每年一度的ESC是全球規(guī)模最大、最具影響力的國(guó)際心血管學(xué)術(shù)會(huì)議

牛津大學(xué)的實(shí)驗(yàn)針對(duì)的是糖尿病患者，這是心血管疾病的高危群體。最終實(shí)驗(yàn)顯示，在超過(guò) 7 年的實(shí)驗(yàn)時(shí)間里，阿司匹林僅將嚴(yán)重心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低了12%，但是卻將發(fā)生大出血概率提高了 29%。

▲ ESC 2018 德國(guó)慕尼黑會(huì)場(chǎng)

實(shí)驗(yàn)同時(shí)證明，魚(yú)油補(bǔ)充劑在這方面幾乎沒(méi)有什么作用。牛津大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人 Louise Bowman 表示：“我們非常確定，在預(yù)防心血管疾病這件事上，并沒(méi)有魚(yú)油補(bǔ)劑的角色。” 和服用安慰劑的對(duì)照組相比，服用魚(yú)油的對(duì)照組并沒(méi)有更健康——兩組都有 9%的心臟病發(fā)作率。這項(xiàng)研究發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

另一項(xiàng)哈佛大學(xué)主持的實(shí)驗(yàn)覆蓋了 12546 名志愿者，在長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪(fǎng)中，相比服用安慰劑的對(duì)照組，服用阿司匹林只讓心肌梗死、中風(fēng)、心血管原因死亡等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生幾率下降了 4%，這是一個(gè)很難看的數(shù)字。該研究結(jié)果發(fā)表在醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上。

▲兩項(xiàng)研究成果已被各大國(guó)外媒體報(bào)道

這兩項(xiàng)研究成果在歐洲心臟學(xué)會(huì)年會(huì)上得到了其他研究者廣泛贊同。作為預(yù)防心腦血管疾病的“神藥”，阿司匹林已經(jīng)走下神壇。

數(shù)十年來(lái)，美國(guó)FDA（食品藥品監(jiān)督管理局） 一直在推廣使用阿司匹林。現(xiàn)在，即使是 FDA 也改變了對(duì)阿司匹林的態(tài)度。

FDA 稱(chēng)，對(duì)未患過(guò)心血管疾病的人來(lái)說(shuō)，每日服用阿司匹林所具有的早期預(yù)防作用并不明顯，反而會(huì)帶來(lái)大腦或胃部出血的副作用。如果您沒(méi)有出現(xiàn)心臟問(wèn)題，就不應(yīng)該每天服用阿司匹林——即使您的家族存在心臟病病史。

同時(shí)，F(xiàn)DA 在官網(wǎng)上也發(fā)表了聲明：

“我們得出的結(jié)論是，這些數(shù)據(jù)不支持沒(méi)有經(jīng)歷心臟病發(fā)作、中風(fēng)或未患有心血管疾病的人將阿司匹林作為預(yù)防藥物，這種用途一般被稱(chēng)為‘初級(jí)預(yù)防’。對(duì)于這些人，阿司匹林帶來(lái)的功效并不明確，但它造成的風(fēng)險(xiǎn)，如危險(xiǎn)的大腦或胃部出血，卻依然存在。”

這份聲明是針對(duì)某知名醫(yī)藥公司發(fā)布。這家醫(yī)藥公司要求 FDA 改變阿司匹林的標(biāo)簽信息，以向消費(fèi)者表明它能幫助健康的個(gè)人預(yù)防心臟病發(fā)作。

阿司匹林是這家公司最賺錢(qián)的藥物之一，僅去年就為其創(chuàng)造了高達(dá) 12.7 億美元的銷(xiāo)售額。從這家醫(yī)藥公司提出的要求來(lái)看，它的真正意圖似乎是讓每個(gè)人都服用他們生產(chǎn)的藥物。現(xiàn)在，F(xiàn)DA駁回了這個(gè)請(qǐng)求。

FDA 是全球許多國(guó)家醫(yī)學(xué)界判斷藥品的意見(jiàn)標(biāo)桿，這份聲明將撼動(dòng)大部分醫(yī)生對(duì)阿司匹林的固有認(rèn)知。

對(duì)于預(yù)防心腦血管病

服用阿司匹林風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于收益

上世紀(jì)70年代，人們發(fā)現(xiàn)阿司匹林能抗血小板聚集，于是它立刻被賦予了預(yù)防心腦血管疾病的神圣使命。這種功效在最近10余年內(nèi)飽受質(zhì)疑，因?yàn)楸M管已經(jīng)被應(yīng)用了40多年，它的作用還是不那么明顯。

實(shí)際上，支持將阿司匹林用作心腦血管預(yù)防藥物的證據(jù)一開(kāi)始就非常薄弱。現(xiàn)在，它們已經(jīng)越來(lái)越?jīng)]有說(shuō)服力。

多國(guó)研究報(bào)告表明，用阿司匹林預(yù)防心腦血管病的做法是一個(gè)錯(cuò)誤。下表中列出的只是眾多反對(duì)報(bào)告中的一部分。

隨著醫(yī)學(xué)界針對(duì)阿司匹林開(kāi)展的研究越來(lái)越多，發(fā)現(xiàn)它的副作用似乎也越來(lái)越大。其中，最致命的危險(xiǎn)是引發(fā)胃腸道出血和腦出血。

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主要副作用：增加人體出血風(fēng)險(xiǎn)

阿司匹林會(huì)干擾血小板（促進(jìn)血液凝結(jié)的血細(xì)胞），從而增加胃腸出血和腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于老年人。研究發(fā)現(xiàn)，如果老年人長(zhǎng)期將阿司匹林作為預(yù)防手段，一旦其遭遇可能導(dǎo)致腦出血的意外，其死亡率也會(huì)更高。

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主要副作用：破壞胃腸道內(nèi)壁

經(jīng)常服用阿司匹林會(huì)破壞腸胃道內(nèi)壁，增加出現(xiàn)十二指腸潰瘍、幽門(mén)螺桿菌感染、克羅恩病、憩室病、炎癥性腸病 (IBD) 和腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。即使在服用低劑量阿司匹林的患者中，也有10% 的患者患上了胃潰瘍。

其他的常見(jiàn)副作用包括乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（ER/PR 陰性），腎臟功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)，白內(nèi)障、黃斑變性及失明，聽(tīng)力喪失和耳鳴，以及勃起功能障礙。

阿司匹林在實(shí)驗(yàn)中展示出的微弱效果，跟它帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)比起來(lái)不值一提，尤其是在存在更安全的替代方法的情況下。

柳葉刀都說(shuō)了

你的阿司匹林得按胖瘦來(lái)吃

如果世上只有一種神藥，那么它的名字一定是——阿司匹林。

它最早用于解熱鎮(zhèn)痛，隨后發(fā)現(xiàn)可以降低心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)冠心病、腦卒中有一定預(yù)防作用。近年來(lái)還證明可以預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。

它是全球銷(xiāo)量最高的藥物，每年僅乙酰水楊酸單片消耗量就達(dá) 300 億片。這個(gè)數(shù)字即使對(duì)于暢銷(xiāo)藥來(lái)說(shuō)也是個(gè)天文數(shù)字。

而就在本月，一篇發(fā)布在 The Lancet《柳葉刀》上的一篇論文，可能會(huì)改變對(duì)于阿司匹林的使用習(xí)慣。

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故事背景

阿司匹林雖然是「神藥」，但是它有明顯的副作用。

最常見(jiàn)副作用包括胃腸道反應(yīng)、出血。嚴(yán)重的并發(fā)癥包括胃腸道大出血、腦出血。

因此阿司匹林的治療中，對(duì)于劑量把握格外重要。劑量太大，不良反應(yīng)的發(fā)生幾率會(huì)明顯增加；而劑量太小，又不能起到足夠的預(yù)防作用。目前最常用的治療劑量 75～100mg / 日。這一劑量也是一代代醫(yī)生患者在治療中逐步摸索，并寫(xiě)入各大指南廣泛推廣的。

但來(lái)自美國(guó)賓州大學(xué)的皮特 · 羅斯威爾（ Peter Rothwell ）教授有不一樣的看法。

他認(rèn)為所有人采用一樣劑量進(jìn)行治療是非常不合理的。因?yàn)槊總€(gè)人的體重不同，而體重這一獨(dú)立因素又和藥物的分布和清除有很大關(guān)系。不同體重的患者服用同樣的藥物，勢(shì)必會(huì)造成不同的血藥濃度，從而對(duì)治療效果造成影響。

但僅僅有假說(shuō)是不夠的，關(guān)鍵是如何通過(guò)臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

他進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析研究，其中納入了 13 項(xiàng)有關(guān)阿司匹林治療的大型臨床試驗(yàn)研究，在這些試驗(yàn)一共納入了 116,000 名服用阿司匹林的患者。

需要注明的是，這些試驗(yàn)都是治療組（阿司匹林）和對(duì)照組進(jìn)行的比較。而羅斯威爾這項(xiàng)薈萃研究的關(guān)鍵，是拿到了這其中所有患者的關(guān)鍵個(gè)人信息（體重），并以此進(jìn)行單風(fēng)險(xiǎn)因素的治療效果研究。

而最終結(jié)果，比他預(yù)想的還要顯著。

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研究發(fā)現(xiàn)了什么

羅斯威爾和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：

只有在患者體重較輕時(shí)（＜ 70kg）時(shí)，低劑量阿司匹林（＜100mg / 天）的心血管保護(hù)作用才有意義。

同樣，只在患者體重較重（＞ 90 kg），高劑量的阿司匹林劑量（＞300mg / 天）才能起到保護(hù)作用。

同樣的體重分界線(xiàn)在其他預(yù)防治療中也存在，為了預(yù)防結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)服用阿司匹林時(shí)，80kg 以上和 80kg 患者需要截然不同的劑量。而對(duì)于嚴(yán)重阿司匹林導(dǎo)致大出血來(lái)說(shuō)，這一閾值是 90kg（使用低劑量的阿司匹林，90kg 以上患者嚴(yán)重大出血發(fā)生幾率減少）。

不僅如此，分析還顯示根據(jù)患者體重進(jìn)行調(diào)整的阿司匹林劑量，比單純按照指南進(jìn)行服用能夠顯著提高治療效果。

給體重低于 70 kg 的患者低劑量阿司匹林治療，降低心血管事件發(fā)生幾率是 23%。而這一治療作用在所有患者中只有 12%。

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這項(xiàng)研究的意義有多重要？

在所有參加試驗(yàn)的 116,000 名患者中，有 80% 的男性和 50% 女性體重超過(guò)了 70kg。因此根據(jù)體重調(diào)整后，這部分人群可以?xún)H僅通過(guò)藥物劑量的調(diào)整就能夠降低藥物副作用風(fēng)險(xiǎn)，改善藥物治療效果。

同時(shí)在長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，每年全球 300 億片的阿司匹林服用，今后可能會(huì)有更「?jìng)€(gè)體化」的服藥方案；這種研究思路，可能也會(huì)應(yīng)用到其他領(lǐng)域的藥物治療中去。

也正因?yàn)槠洹割嵏残浴沟慕Y(jié)果，羅斯威爾教授的這篇研究文章能夠發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊 The Lancet 上。并可預(yù)見(jiàn)的也許會(huì)在隨后的幾年間，改變?nèi)蜥t(yī)生的用藥習(xí)慣。

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研究意義

那么對(duì)于一般醫(yī)生 / 醫(yī)學(xué)生來(lái)說(shuō)，應(yīng)該如何看待這項(xiàng)研究結(jié)果呢？

● 如果患者體重 ≤ 70 kg，那么其阿司匹林用藥劑量和現(xiàn)有治療并無(wú)不同，不需調(diào)整用藥。

● 如果患者體重 ≥ 90 kg，那么現(xiàn)有阿司匹林治療方案很可能是不足量的，可以在咨詢(xún)專(zhuān)科醫(yī)生后進(jìn)行藥物用量的調(diào)整。

● 如果患者體重大于 70 kg，但小于 90 kg，那就需要根據(jù)用藥目的判定，咨詢(xún)專(zhuān)科醫(yī)生后進(jìn)行決斷。

醫(yī)學(xué)是一門(mén)發(fā)展中的學(xué)科，也是一門(mén)需要在臨床實(shí)踐中驗(yàn)證的學(xué)科。

而這其中，離不開(kāi)所有臨床醫(yī)生和科研人員的共同努力。

感謝中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院心血管內(nèi)科麥憬霆主治醫(yī)師為本文提供專(zhuān)業(yè)審核。

參考文獻(xiàn)：

1. Rothwell, PM, Cook, NR, Gaziano, JM et al. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. (published online July 12.)Lancet. 2018;

http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31133-4

2. Theken, Katherine N., and Tilo Grosser. "Weight-adjusted aspirin for cardiovascular prevention." The Lancet (2018).

3. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009; 373: 1849–1860

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