疼痛為何在晚上更明顯？中科大最新Science：揭開疼痛晝夜差異的神經(jīng)機(jī)制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人類的疼痛敏感度存在每日波動(dòng)，例如，神經(jīng)性疼痛或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者常在傍晚時(shí)分疼痛癥狀加重。然而，這種晝夜節(jié)律性疼痛的神經(jīng)機(jī)制，目前仍不清楚。盡管之前已有研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）存在節(jié)律性變化，但神經(jīng)元活動(dòng)的晝夜節(jié)律與疼痛敏感度之間存在直接關(guān)聯(lián)的支持性證據(jù)仍然有限。

2026 年 3 月 19 日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張智教授、晉艷特任教授、錢俊超研究員作為共同通訊作者（衛(wèi)鴻芮、婁倩倩、李樂嫻、唐蘭為論文共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為： Hypothalamic clock governs circadian pain 的研究論文，

該研究 闡明了疼痛存在晝夜差異的新機(jī)制，在神經(jīng)病理性疼痛小鼠模型中，疼痛閾值存在每日波動(dòng)，這是由下丘腦生物鐘至下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的節(jié)律性回路所驅(qū)動(dòng)的。白天（小鼠的非活動(dòng)期），視交叉上核血管活性腸肽能神經(jīng)元（SCN VIP）活性增強(qiáng)，通過激活涉及室旁核（PVN）和腹外側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（vlPAG）的信號(hào)通路，最終提高疼痛敏感性。夜間（小鼠活動(dòng)期），SCNVIP 神經(jīng)元活性降低，通過該多突觸回路使疼痛敏感性下降。

總的來說，該研究鑒定出一個(gè)調(diào)控疼痛節(jié)律性的神經(jīng)回路，該回路或可作為改善慢性疼痛治療的靶點(diǎn)。

關(guān)于晝夜節(jié)律性疼痛的研究主要集中在對(duì)其感知和臨床表現(xiàn)的描述上，但對(duì)晝夜節(jié)律性疼痛模式的認(rèn)識(shí)并未帶來機(jī)制上的深刻理解。盡管許多疼痛處理腦區(qū)的功能已被明確，但在病理疼痛條件下這些腦區(qū)的晝夜活動(dòng)模式卻知之甚少。至關(guān)重要的是，目前尚不清楚中樞生物鐘是否以及如何協(xié)調(diào)疼痛相關(guān)腦區(qū)的活動(dòng)來驅(qū)動(dòng)晝夜節(jié)律性疼痛。

患有神經(jīng)性疼痛的小鼠在白天（小鼠的休息期）和夜間（小鼠的活躍期）對(duì)疼痛的反應(yīng)存在晝夜差異，在光亮開始后的第 5 個(gè)小時(shí)（ZT5）疼痛敏感度更高，而在光亮開始后的第 14 個(gè)小時(shí)（ZT14）疼痛敏感度更低。纖維光度測(cè)定記錄和化學(xué)遺傳學(xué)調(diào)控顯示，患有神經(jīng)性疼痛的小鼠的視交叉上核血管活性腸肽能神經(jīng)元（SCNVIP）的節(jié)律性活動(dòng)在 ZT5 時(shí)更高，在 ZT14 時(shí)更低，該變化與疼痛敏感度的同步波動(dòng)相符。

Fos-TRAP 神經(jīng)元標(biāo)記與體內(nèi)記錄表明，腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) GABA 能神經(jīng)元（vlPAGGABA）在 ZT5 時(shí)的活動(dòng)強(qiáng)度高于 ZT14。逆行追蹤揭示 vlPAGGABA 神經(jīng)元接受室旁核谷氨酸能神經(jīng)元（PVNGlu）的支配，后者在神經(jīng)病理性疼痛小鼠中呈現(xiàn)鮮明的日節(jié)律特征：ZT5 時(shí)活動(dòng)增強(qiáng)，ZT14 時(shí)活動(dòng)減弱。光遺傳學(xué)操作證實(shí) PVNGlu→vlPAGGABA 回路的節(jié)律性活動(dòng)驅(qū)動(dòng)了神經(jīng)病理性疼痛小鼠的節(jié)律性疼痛敏感性。

在 ZT5 時(shí)，光激活室旁核內(nèi)的 SCNVIP 神經(jīng)元末梢，以及在 ZT14 時(shí)，激活局部 SCNVIP 神經(jīng)元，可誘導(dǎo)相反的疼痛行為效應(yīng)。三重逆行追蹤與光纖光度記錄顯示，投射至室旁核的室旁下區(qū) GABA 能神經(jīng)元（SPZGABA）活動(dòng)與 SCNVIP 神經(jīng)元活動(dòng)呈現(xiàn)同步但反向的節(jié)律模式。消融 SPZGABA 神經(jīng)元證實(shí)該區(qū)域是 SCN→SPZ→PVN→vlPAG 通路中維持神經(jīng)病理性疼痛小鼠疼痛敏感性日節(jié)律的關(guān)鍵抑制性中繼站。

vlPAGGABA 神經(jīng)元節(jié)律性通過 vlPAG→延髓頭端腹外側(cè)區(qū)（RVM）→脊髓（SC）通路驅(qū)動(dòng)下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的日節(jié)律。在 ZT5 時(shí)，脊髓內(nèi)接受 RVM 支配的 GABA 能神經(jīng)元（SCGABA）活動(dòng)減弱，導(dǎo)致其靶向的脊髓中向腹后外側(cè)核（VPL）投射的谷氨酸能神經(jīng)元（SCGlu）活動(dòng)增強(qiáng)，從而誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛小鼠更高的疼痛敏感性。

總的來說，該研究揭示了疼痛敏感度存在晝夜節(jié)律變化，伴隨內(nèi)源性下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的節(jié)律性活動(dòng)，該活動(dòng)由下丘腦生物鐘協(xié)調(diào)。該研究解釋了晝夜節(jié)律系統(tǒng)如何影響疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生時(shí)間相關(guān)的疼痛行為，為疼痛管理中的時(shí)間治療策略提供了機(jī)制框架。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady6455