Cancer Cell：放療+AAV基因療法，高效且安全治療癌癥

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

放療（RT）是癌癥治療的基石。約半數(shù)實體腫瘤患者會接受放療作為其治療方案的一部分。然而，放射抵抗和腫瘤復發(fā)仍然是臨床中面臨的重大挑戰(zhàn)。腫瘤對放療的有效反應受到宿主免疫系統(tǒng)（尤其是 T 細胞應答）的關鍵影響。多項研究強調了腫瘤浸潤性 CD8+ T 細胞與放療誘導的抗腫瘤效應之間的關聯(lián)。電離輻射通過造成癌細胞 DNA 損傷和誘導免疫原性細胞死亡，增加了腫瘤抗原的釋放和新抗原的生成，從而拓展了抗原呈遞細胞向 T 細胞呈遞的免疫多肽組。同樣，放療通過 cGAS-STING 通路增加了 I 型干擾素（IFN-I ）的產生，并增強了 MHC-I 類分子的表達。

然而，盡管放療能激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，但它也誘導了廣泛的免疫抑制因子，包括PD-L1、TGFβ、腺苷以及能募集多種免疫抑制細胞群（例如免疫抑制性巨噬細胞、髓源性抑制細胞和調節(jié)性 T 細胞）的趨化因子。此外，放療會誘導血管損傷并加劇慢性缺氧，從而產生新的缺氧區(qū)域，這些區(qū)域會浸潤具有免疫抑制和促腫瘤作用的巨噬細胞。

因此，我們亟需開發(fā)能夠使電離輻射充分激發(fā)有效抗腫瘤免疫并增強放療治愈潛力的新方法。

2026 年 3 月 23 日，西班牙納瓦拉大學的研究人員在 Cell 子刊Cancer Cell上發(fā)表了題為：Radiotherapy synergizes with an inducible AAV-based immunotherapy platform to program local and systemic antitumor immunity 的研究論文。

該研究將放療與腺相關病毒（AAV）介導的免疫治療相結合，生成一種高度免疫刺激性的腫瘤微環(huán)境（TME），從而引發(fā)強大的局部和全身抗腫瘤反應，能夠克服常見的免疫逃逸機制。這項研究表明了放療聯(lián)合基于 AAV 的免疫基因遞送是一種高效且安全的癌癥治療方法。

放療（RT）能夠激活免疫系統(tǒng)對抗癌癥，但常常由于同時誘導了免疫抑制因子而無法產生有效的抗腫瘤反應。

在這項研究中，研究團隊嘗試通過使用腺相關病毒（AAV）進行免疫基因治療來實現(xiàn)腫瘤輻照與長期抗腫瘤免疫的結合，AAV 具有出色的安全性和長期的轉基因表達能力。盡管其在腫瘤學中的應用因腫瘤轉導效率低下而受到限制，但研究團隊發(fā)現(xiàn)，放療會以誘導載體附加體（Vector Episome）上表觀遺傳修飾的方式重編程細胞回路，從而增強 AAV 介導的基因向腫瘤的轉導。這一效應為放療與基于 AAV 的免疫基因治療相結合以治療癌癥提供了極具吸引力的機會。

為了克服這一局限性，研究團隊基于放療通過載體附加體（Vector Episome）的表觀遺傳修飾增強腺相關病毒（AAV）腫瘤轉導這一現(xiàn)象，

研究團隊開發(fā)了基于 AAV 的免疫刺激細胞因子遞送平臺。該平臺利用干擾素（IFN）誘導型啟動子實現(xiàn)轉基因在受輻射腫瘤內的空間特異性表達。與組成型表達系統(tǒng)不同，局部遞送可誘導型 IL-12 編碼載體（AAV-iIL12）可實現(xiàn)細胞因子的高效表達且無顯著毒性。

放療聯(lián)合 AAV-iIL12 治療，能夠塑造高度免疫刺激性的腫瘤微環(huán)境（TME），通過 IFNγ 和 FAS 依賴性機制產生強效的局部和全身抗腫瘤應答，并能克服常見的免疫逃逸機制。這些研究結果表明，放療聯(lián)合 AAV 介導的免疫基因遞送，是一種高效安全的癌癥治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00111-X