Cell子刊封面：謝立信院士團隊開發AAV基因療法，讓遺傳性角膜營養不良告別角膜移植

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

角膜內皮細胞（CEC）是眼角膜最內層的一層細胞。在 20-39 歲的健康成年人中，CEC 密度約為每平方毫米 3000 個細胞，其每年下降約 0.3%。CEC 作為屏障限制房水和大分子向角膜基質擴散，同時其泵功能通過主動將離子和水運輸到前房來維持角膜脫水和透明度。這一過程還支持無血管角膜的營養輸送和代謝廢物清除。

衰老、基因突變、創傷或手術都可能導致 CEC 密度或功能下降，從而引發角膜水腫和視力喪失。目前，角膜移植仍是角膜內皮障礙的主要治療方法。然而，供體角膜稀缺，每 70 名有需求的患者最終只有 1 名能獲得角膜。因此，角膜內皮基因治療的發展和進步迫在眉睫。

近日，山東第一醫科大學青島眼科醫院謝立信院士、叢林醫生、周慶軍教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Targeted AAV6 gene therapy restores corneal endothelial function in three hereditary corneal dystrophies 的研究論文，該論文還被選為當期封面論文。

該研究使用靶向性 AAV6 基因療法，恢復了三種遺傳性角膜營養不良（MCD、FECD 和 CHED）小鼠模型的角膜內皮功能。

在這幅封面圖片中，研究團隊將人類角膜內皮細胞描繪成一個不可再生的六邊形蜂巢。一旦受損，修復工作由象征蜜蜂的 AAV6 載體攜帶治療基因來完成。盡管內皮細胞處于不斷流動的房水（圖中以風來表示）中，但這種基因治療系統能夠有效抵御流動，實現精準且持久的內皮修復。重要的是，這種靶向性高度特異，僅針對內皮（圖中以蜂巢來表示），不會對小梁網（圖中以蜘蛛網來表示）產生脫靶轉導。

角膜內皮維持角膜透明度和視力。遺傳性角膜營養不良，包括斑狀角膜營養不良（MCD）、Fuchs角膜內皮營養不良（FECD）和先天性遺傳性內皮營養不良（CHED），這些疾病的根本問題在于基因缺陷導致的內皮細胞功能進行性喪失，由于成熟角膜內皮細胞幾乎不具備再生能力，功能失代償后唯一的根治性手段是角膜移植，尤其是角膜內皮移植。

在這項最新研究中，研究團隊在 MCD、FECD 和 CHED 的臨床前模型中評估了一種基于腺相關病毒（AAV）的基因治療方法。研究團隊使用了一種改進的前房內注射方法，能夠在不穿刺角膜的情況下實現內皮細胞的均勻轉導。單次 AAV6 給藥可支持角膜內皮中轉基因的持續表達超過 18 個月，且未檢測到明顯的不良免疫反應。

在 MCD 小鼠模型中，AAV6-Chst5 可減少角膜混濁并恢復角膜硫酸軟骨素水平。在 FECD 小鼠模型中，AAV6-Col8a2 可使 87.5% 的治療眼避免角膜混濁。在 CHED 小鼠模型中，AAV6-Slc4a11 可在 7 天內消除角膜水腫。此外，研究團隊還通過單細胞 RNA 測序確定了 Wnt5a 是與 MCD 發病機制相關的下游因子。

該研究的核心發現：

• 前房內注射 AAV6 能夠實現選擇性且高效的角膜內皮細胞基因遞送；

• AAV6 治療在眼部或全身組織中未檢測到毒性；

• 在多種角膜內皮細胞疾病小鼠模型中均顯示出治療效果。

總的來說，這些發現支持了針對角膜內皮疾病的內皮靶向基因遞送的治療潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00066-2