“餓死”癌細(xì)胞再添新招！《自然》：這類分子對(duì)癌細(xì)胞生長很關(guān)鍵

在對(duì)抗癌癥的療法研究中，一類名為“饑餓療法”的策略逐漸受到了科學(xué)界的關(guān)注。正如其名，該策略旨在通過切斷癌細(xì)胞的特定營養(yǎng)供應(yīng)，讓它們?nèi)狈ιL所需的能量而活活餓死。一些研究者最先考慮的是減少葡萄糖，但實(shí)驗(yàn)顯示即使缺乏葡萄糖，癌細(xì)胞也能找到替代能量。

2025年，一項(xiàng)發(fā)表于《自然》雜志的研究發(fā)現(xiàn)?；撬峥梢宰鳛榘┘?xì)胞后備能源，促進(jìn)血癌細(xì)胞生長；此外，氨基酸也是癌細(xì)胞格外喜愛的能量來源，比如半胱氨酸在腫瘤生長中具有關(guān)鍵作用，成為了熱門的研究靶點(diǎn)之一。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員曾設(shè)計(jì)了多種分子阻斷半胱氨酸的攝入通道，希望能阻止癌癥的生長。但觀察結(jié)果顯示，這種干預(yù)并無法“餓死”癌細(xì)胞。本周，《自然》雜志的另一項(xiàng)研究揭示了其中的原因：癌細(xì)胞可以通過獲取微環(huán)境中的谷胱甘肽來補(bǔ)充半胱氨酸。

自然狀態(tài)下，谷胱甘肽能清除自由基，保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定環(huán)境。正因?yàn)槿绱耍?strong>癌細(xì)胞也需要大量谷胱甘肽來抵御氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)腫瘤生長。不過，研究者也察覺到，谷胱甘肽本身就是一個(gè)由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽。如果把它拆解開，不就正好得到了癌細(xì)胞需要的半胱氨酸嗎？

為了驗(yàn)證這個(gè)想法，研究人員首先構(gòu)建了一批特殊的癌癥小鼠模型，它們體內(nèi)的癌細(xì)胞失去了生產(chǎn)谷胱甘肽的能力。按照設(shè)想，這些腫瘤的生長過程應(yīng)該會(huì)受到顯著抑制。然而，這些具有缺陷的癌細(xì)胞仍然可以快速分裂，增殖速度與未干預(yù)的癌細(xì)胞無異。

這個(gè)現(xiàn)象暗示著，癌細(xì)胞根本不需要自己費(fèi)力去合成谷胱甘肽。通過分析腫瘤周圍的間質(zhì)液，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的谷胱甘肽濃度異常高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過血液中的水平。也就是說，腫瘤已經(jīng)偷偷從外部環(huán)境轉(zhuǎn)移了大量的谷胱甘肽到自身周圍，隨時(shí)作為能源備用。

▲癌細(xì)胞能夠分解微環(huán)境中的谷胱甘肽，補(bǔ)充半胱氨酸（圖片來源：參考資料[1]）

細(xì)胞分析顯示，癌細(xì)胞表面有一種γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，它能分解細(xì)胞外的谷胱甘肽，釋放出游離的半胱氨酸供癌細(xì)胞攝取。借助同位素標(biāo)記，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞外的谷胱甘肽分子最終出現(xiàn)在了細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)中，這也證明癌細(xì)胞通過使用谷胱甘肽支持了自身的生命活動(dòng)。

在了解這一機(jī)制后，研究者找到了一種專門阻斷γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。當(dāng)給腫瘤小鼠注射該抑制劑后，小鼠血液中的谷胱甘肽水平顯著升高，而腫瘤內(nèi)部的半胱氨酸水平則急劇下降。失去了這個(gè)重要能量補(bǔ)充來源，腫瘤的生長速度被明顯抑制。

圖片來源：123RF

這項(xiàng)研究不僅發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞一種新的能量來源，也讓我們重新認(rèn)識(shí)了谷胱甘肽的作用。谷胱甘肽不只是一個(gè)被動(dòng)的抗氧化劑，它還是癌細(xì)胞潛在的氨基酸供體，在營養(yǎng)匱乏時(shí)可以支援細(xì)胞的生長需求。

研究者認(rèn)為，基于該發(fā)現(xiàn)，未來可能迎來更有效的“雙管齊下”癌癥療法：一方面抑制γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的活性，阻止癌細(xì)胞分解細(xì)胞外的谷胱甘肽；另一方面，聯(lián)合使用抑制半胱氨酸攝入的藥物。這種組合方式或許能更徹底地切斷癌細(xì)胞的半胱氨酸供應(yīng)鏈，真正實(shí)現(xiàn)“餓死”腫瘤的目標(biāo)。

參考資料：

[1] Hecht, F., Zocchi, M., Tuttle, E.T. et al. Catabolism of extracellular glutathione supplies cysteine to support tumours. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10268-2

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