30億美元押注PI3Kα，諾華打響乳腺癌治療奪權戰

氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 沙曉威

在乳腺癌這一最大實體瘤賽道上，諾華正試圖重新掌握定義權。

3月20日，諾華宣布與Synnovation達成一項總額30億美元的合作，其中包括20億美元預付款及最高10億美元的開發、監管與商業里程碑付款。交易對象是一款潛在同類最佳的PI3Kα抑制劑SNV4818。

值得注意的是，作為交易核心的SNV4818目前仍處于I/II期臨床階段，尚未披露任何關鍵有效臨床數據，諾華不惜高價押注這款早期資產，本質上是一場精準布局，更是對乳腺癌賽道的再次奪權。

諾華此前擁有首款獲批用于治療乳腺癌的PI3Kα抑制劑Piqray，但嚴重的高血糖、皮疹等副作用限制了Piqray的市場。隨著羅氏inavolisib上市后，諾華的先發優勢再次被削弱。

在此背景下，新一代PI3Kα抑制劑成為開拓市場機會的關鍵路徑，而SNV481是有望達成這一目標的關鍵一環。

諾華的自我迭代

PI3Kα并非一個新興靶點。相反，它是乳腺癌領域最早被臨床驗證、也最具成藥價值的核心驅動通路之一。

諾華本是這一賽道的開拓者，其旗下Piqray是全球首個在實體瘤中獲批的PI3Kα抑制劑。但這款里程碑式藥物，也率先撞上了難以繞過的安全性瓶頸。在支撐其獲批上市的III期臨床試驗 SOLAR-1中，對于既往接受芳香化酶抑制劑（AI）治療后進展的PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Piqray 聯合 Fulvestrant 治療后，36.6%的患者出現了3級及以上高血糖。

安全性短板直接限制了其商業潛力。自2019年獲批上市以來，Piqray銷售額長期徘徊在5億美元級別，始終未能真正釋放靶點應有的市場空間。

問題的根源，在于分子本身的結構性缺陷。PI3Kα廣泛表達于正常組織，傳統泛PI3Kα抑制劑在抑制突變體的同時，無法避免對野生型PI3Kα的抑制，進而引發高血糖、皮疹等系統性代謝毒性，這也是該靶點多年難以突破的核心痛點。

痛點清晰，下一代藥物的優化方向也隨之明確：在保留對關鍵突變抑制活性的前提下，提升對突變體的選擇性，減少對野生型的干擾，從而在療效與安全性之間實現真正平衡。乳腺癌中最主要的驅動突變集中在H1047R、E545K、E542K等位點，也成為新一代分子設計的核心錨點。

諾華斥巨資引入的SNV4818，正是沿著這一路線誕生的潛在BIC分子。據Synnovation披露，SNV4818是一款泛突變選擇性PI3Kα抑制劑，可高效覆蓋H1047X、E542/545X等主流驅動突變，同時對野生型PI3Kα具備顯著選擇性，從機制上大幅降低代謝相關毒性。

該藥為口服劑型，目前處于治療HR+/HER2-轉移性乳腺癌及其他實體瘤的1/2期臨床階段。一旦臨床獲益與安全性優勢得到驗證，SNV4818不只是一款“更好的PI3Kα抑制劑”，更有望重塑HR+/HER2-乳腺癌的治療標準，讓這條沉寂多年的重要通路，真正迎來屬于它的時代。

30億美元的賭局能否如愿

諾華斥資30億美元（20億首付+10億里程碑）收購早期PI3Kα資產SNV4818，看似一場豪賭，實則是其在乳腺癌精準治療賽道的戰略必選。

從市場格局看，乳腺癌是全球最大實體瘤市場之一，HR+/HER2-亞型占比超70%，其中約35%–40%攜帶PIK3CA突變——這一人群對標準內分泌+CDK4/6抑制劑治療易耐藥，存在巨大未滿足需求。PI3Kα抑制劑雖以聯合治療為核心定位，但在PIK3CA突變、內分泌耐藥的二線及后線治療中，已成為關鍵解決方案；羅氏inavolisib聯合CDK4/6+氟維司群的三聯方案，更在一線治療中實現PFS翻倍突破，驗證了該靶點的臨床與商業價值。

同一信號通路的AKT抑制劑capivasertib 2023年獲批后快速放量，2025年銷售額達7.28億美元，機構預計2026年將突破10億美元；羅氏第三代PI3Kα抑制劑inavolisib2024年底上市后表現強勁，峰值銷售預測達23億美元。

對諾華而言，其已上市的阿培利司因耐受性與療效短板，市場份額持續被擠壓。若不能推出具備BIC潛力的下一代PI3Kα抑制劑，將徹底喪失在這一高價值賽道的競爭力。此次收購的SNV4818作為泛突變選擇性PI3Kα抑制劑，精準靶向突變體、保留野生型，有望顯著降低副作用、提升聯合用藥兼容性，正是諾華重塑優勢的關鍵籌碼。

更重要的是，PI3K/AKT通路異常廣泛存在于結直腸癌、卵巢癌等多種實體瘤，這意味著SNV4818的潛在市場遠不止乳腺癌，長期戰略價值顯著。

當然，從早期臨床到全球商業化仍充滿不確定性。諾華能否憑借SNV4818完成反擊、重掌HR+/HER2-乳腺癌治療話語權，最終仍需臨床數據與商業化表現驗證。

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