PNAS | 安徽醫(yī)科大學孟曉明/王杰/王文斌發(fā)現(xiàn)RNA修飾加劇腎損傷的新機制

急性腎損傷是一種臨床常見且兇險的綜合征，不僅死亡率高，幸存者還可能面臨腎功能長期受損的風險。炎癥是驅(qū)動急性腎損傷進展的關(guān)鍵因素，然而，其背后的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍有諸多未知。近年來，RNA修飾作為生命科學的“暗物質(zhì)”逐漸被揭開面紗，其中，5-甲基胞嘧啶（m5C）修飾在多種疾病中的作用備受關(guān)注。但是，這種化學修飾究竟如何在腎臟炎癥中發(fā)揮作用，此前研究尚屬空白，這使得科學家難以開發(fā)出精準的靶向治療策略。

2026年3月23日，安徽醫(yī)科大學孟曉明教授、王杰副教授、王文斌副教授團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表題為《The m5C orchestrator NSUN7 drives SPARC/HMGB1 axis-mediated inflammation to exacerbate kidney injury》的研究。該研究首次揭示了RNA甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN7通過調(diào)控m5C修飾，驅(qū)動腎臟炎癥反應并加劇急性腎損傷的關(guān)鍵機制，為腎臟炎性疾病的治療提供了全新靶點。

研究發(fā)現(xiàn)，在急性腎損傷患者和小鼠的腎臟中，m5C修飾的整體水平顯著升高，特別是甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN7的表達量異常增加。為了驗證其作用，研究人員構(gòu)建了NSUN7基因全身敲除和腎小管上皮細胞特異性敲除的小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是哪種方式，敲除NSUN7都能顯著減輕由藥物或缺血再灌注引起的腎損傷。這些小鼠的腎功能指標（肌酐、尿素氮）明顯改善，腎臟中的炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β）水平降低，浸潤的炎性巨噬細胞也大幅減少，表明NSUN7是腎損傷中的一個關(guān)鍵“促炎因子”。

為深入探索其內(nèi)在機理，團隊利用高通量測序技術(shù)，對比了正常和NSUN7缺失的腎小管上皮細胞。結(jié)果顯示，NSUN7主要通過m5C修飾調(diào)控一組基因的表達，其中變化最顯著的是分泌性蛋白SPARC。進一步的實驗表明，NSUN7像一個“安裝工”，在SPARC基因的信使RNA上添加m5C標記，使其更加穩(wěn)定，從而大幅提高了SPARC蛋白在細胞內(nèi)的產(chǎn)量。這種調(diào)控作用依賴于一個名為YBX1的“閱讀器”蛋白，后者能識別m5C標記并保護SPARC的mRNA不被降解。

有趣的是，研究揭示了SPARC的雙重“促炎”身份。一方面，升高的SPARC在腎小管上皮細胞內(nèi)部，會“勾搭”上另一個大名鼎鼎的炎癥蛋白——高遷移率族蛋白B1（HMGB1）。兩者結(jié)合后，HMGB1變得更加穩(wěn)定，從而在細胞內(nèi)點燃了第一把“炎癥之火”。另一方面，SPARC作為一種分泌蛋白，被釋放到細胞外后，會直接“教唆”周圍的巨噬細胞，使其極化成為更具攻擊性的促炎表型，進一步加劇了腎臟的炎癥風暴。這一發(fā)現(xiàn)，描繪了腎小管上皮細胞如何通過一個分子，同時“內(nèi)擾”與“外聯(lián)”，最終導致腎臟損傷的全景圖。

基于以上發(fā)現(xiàn)，研究團隊開發(fā)了一種全新的治療策略。他們設(shè)計了一種腎靶向的DNA四面體納米載體，將針對NSUN7的小干擾RNA精確遞送到受損的腎臟。在小鼠模型中，這種名為“tFNA-siNsun7”的納米藥物能有效“關(guān)閉”NSUN7基因的表達，從而顯著降低SPARC水平，減輕腎臟的炎癥反應和功能損傷。該療法在腎損傷發(fā)生前或發(fā)生后12小時給藥，均顯示出顯著的保護效果，且未觀察到明顯的毒副作用，展現(xiàn)了極高的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

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