中國博后一作Cell：新型CAR-T策略，摧毀腫瘤生態系統，突破實體瘤細胞治療難題

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法已徹底改變了血液系統癌癥的治療格局，但在占據癌癥絕大多數的實體瘤中，其治療潛力仍未得到有效發揮，這主要是受到實體瘤中抗原異質性以及免疫抑制性、促纖維化的微環境的限制。

2026 年 3 月 30 日，紀念斯隆·凱特林癌癥中心Scott Lowe團隊聯合 CAR-T 細胞治療先驅Michel Sadelain教授（博士后張則達為論文第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy 的研究論文。

該研究表明，uPAR可作為一種廣泛適用的CAR-T細胞治療靶點，能夠克服其在實體瘤治療中的面臨的主要障礙，uPAR 靶向的 CAR-T 細胞不僅能夠有效清除多種實體瘤，還能摧毀了維持腫瘤的生態系統，還可應用于纖維化及退行性疾病的治療。

CAR-T 細胞療法已徹底改變了血液系統惡性腫瘤的治療方式，以 CD19 為靶點的 CAR-T 細胞療法在難治性白血病及淋巴瘤中中實現了持久緩解。最近，CAR-T 細胞療法還被成功應用于自身免疫疾病的治療，表明了經過基因工程改造的 T 細胞能夠消除致病但非惡性細胞群，這凸顯了過繼細胞療法在腫瘤學之外更廣泛的潛力。

然而，CAR-T 細胞在占據癌癥絕大多數的實體瘤中，仍然療效有限，這主要是由于實體瘤的抗原表達異質性以及免疫抑制、纖維化的腫瘤微環境（TME）限制了 T 細胞的浸潤和功能。目前的 CAR-T 策略依賴于諸如 CD19、FOLR1 或 PSMA 等譜系限制/偏向性靶點，這限制了其適用性，并且無法解決推動疾病進展和耐藥性的侵襲性腫瘤狀態。要克服這些障礙，需要能夠界定動態的、維持腫瘤的細胞狀態，并同時重塑病理 TME 的靶點。

uPAR（尿激酶型纖溶酶原激活物受體）或許就是這樣一個靶點。uPAR 是一種糖基磷脂酰肌醇錨定受體，在傷口愈合過程中調控細胞外基質（ECM）重塑和細胞遷移。它在大多數正常組織中的表達量極低，僅在部分髓樣細胞中有所表達，但在惡性腫瘤和纖維化環境中卻持續上調，其高水平表達與不良臨床預后相關。功能研究表明，uPAR 與轉移有關，而在纖維化中，其異常表達會導致慢性炎癥和病理性組織重塑。炎癥環境還能促進 uPAR 的蛋白水解切割，釋放可溶性 uPAR（suPAR），suPAR 是慢性腎病、肝硬化和特發性肺纖維化疾病嚴重程度的可靠生物標志物。這些觀察結果綜合表明，uPAR 標記并強化了嵌入纖維化和免疫抑制微環境中的侵襲性、難治性疾病狀態。

該團隊對于 uPAR 的興趣源于對細胞衰老的研究，細胞衰老是一種生長停滯程序，可抑制腫瘤的發生，但當衰老細胞積累時，會引發纖維化、免疫抑制和組織功能障礙。在纖維化過程中，成纖維細胞、巨噬細胞和其他細胞類型在呈現衰老樣狀態時，uPAR 會持續誘導表達；在癌癥中，細胞毒性或靶向治療誘導治療相關衰老時，uPAR 也會同樣上調。

早在 2020 年，Scott Lowe團隊與Michel Sadelain團隊合作，在Nature期刊發表論文，開發了一種基于 CAR-T 細胞的抗衰老療法，該 CAR-T 細胞靶向uPAR，能夠選擇性清除衰老細胞，逆轉肝臟纖維化，并且即使長期存在也具有良好的耐受性。

在這項發表于Cell的最新研究中，研究團隊將uPAR確立為一種廣泛表達的癌癥靶點，uPAR 在富含 TP53 和 RAS 通路突變的實體瘤中廣泛表達。這些腫瘤呈現出一種由具有衰老特征的 uPAR 陽性基質細胞支持的祖細胞樣狀態。因此，uPAR 不僅標記了惡性腫瘤，還標記了支持癌癥的更廣泛的生態系統，這一特性使得 uPAR 有別于其他細胞表面靶點。

研究團隊進一步表明，uPAR 靶向的 CAR-T 細胞在多種癌癥模型（例如肺癌、胰腺癌、卵巢癌等）中表現出強大活性，誘導腫瘤的持續消退，根除全身性轉移。在衰老誘導療法（例如常規化療）的協同作用下，能夠提高 uPAR 表達水平，從而增加抗原密度，進而提高抗腫瘤效果。并且靶向 uPAR 能夠同時消除惡性細胞以及維持免疫排斥（效應 T 細胞局限于腫瘤周圍間質，難以滲透到腫瘤巢內）和治療抵抗的病理間質區，也就是說，uPAR 靶向的 CAR-T 細胞在實現腫瘤殺傷的同時，還摧毀了維持腫瘤的生態系統。

重要的是，uPAR 靶向的 CAR-T 細胞在重建了人源免疫系統的小鼠體內實現了強大的抗腫瘤活性，且未造成持續的骨髓抑制。

該研究的核心發現：

• uPAR 能夠標記具有纖維化、免疫抑制微環境的 p53 突變型腫瘤；

• uPAR CAR-T 細胞可同時靶向腫瘤細胞及其支持性基質；

• uPAR CAR-T 細胞清除原發性和轉移性腫瘤且骨髓抑制作用極小；

• 衰老誘導療法可上調 uPAR 表達并增強 uPAR CAR-T 細胞的療效。

總的來說，這項研究確立了uPAR作為廣泛適用的 CAR-T 細胞治療靶點，能夠克服其在實體瘤治療中的面臨的主要障礙，為下一代 CAR-T 細胞療法提供了框架，這種療法超越了細胞譜系，摧毀了維持腫瘤的生態系統，并可能擴展到腫瘤之外，還可應用于纖維化及退行性疾病的治療。除了 CAR-T 細胞療法外，uPAR 還可能作為 ADC、抗體遞送放射療法以及 CAR-NK 細胞療法的靶點。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00269-2

2. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9