上海
編輯丨王多魚
排版丨水成文
長鏈非編碼 RNA（lncRNA）在機體衰老和細胞衰老過程中調控轉錄和表觀遺傳程序。然而，目前還沒有全面的研究系統地整合多層面的分析來揭示它們多樣化的調控作用。此外，具有治療年齡相關疾病潛力的 lncRNA 仍未得到探索。
近日，北京大學韓敬東教授團隊（博士研究生朱壽軒、博士后營孫陽為論文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Aging上發表了題為：Multiomic single-cell perturbation screens reveal critical lncRNA regulators of senescence 的研究論文。
該研究利用單細胞多組學擾動建立了衰老相關 lncRNA 多組學調控網絡，并進一步揭示了 lncRNAHOTAIRM1的抗衰老分子機制，此外，基于 AAV 的 HOTAIRM1 過表達，能夠減輕老年小鼠的纖維化，緩解組織損傷，并促進細胞增殖，突顯了其抗衰老治療潛力。
在這項新研究中，研究團隊利用基于 Perturb-seq 的 CRISPR–dCas9–KRAB 敲低系統結合單細胞多組學分析，從而能夠同時進行轉錄組和染色質可及性分析，系統性篩選出了 32 種高豐度、具有獨立啟動子的衰老及細胞衰老相關長鏈非編碼 RNA（PtbAlnc）。
這項分析揭示了此前未被表征的 lncRNA 在衰老調控中的關鍵作用，并通過計算和實驗進行了驗證。這些 lncRNA 通過單細胞 ATAC 測序模塊中多樣但有重疊的表觀遺傳基序來調控不同的單細胞 RNA 測序模塊。其中，HOTAIRM1是一種與 DNA 修復相關的 PtbAlnc，它通過與 BANF1 和 p53 在凝聚體內雙鏈斷裂位點協同作用來穩定 DNA 修復，其缺乏會損害 DNA 修復，并引發 p53 介導的細胞衰老。
HOTAIRM1 協調 DNA 修復并調控 p53 介導的細胞衰老
研究團隊進一步證實，在自然衰老小鼠（20 月齡）的肺部，腺相關病毒（AAV）介導的 HOTAIRM1 過表達能夠減輕纖維化，緩解組織損傷，并促進細胞增殖，突顯了其抗衰老治療潛力。
總的來說，該研究建立了一套面向衰老相關 lncRNA 研究的單細胞多組學解析范式，不僅深化了對 lncRNA 調控衰老機制的認識，也為衰老相關疾病的干預提供了潛在新靶點。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01100-7
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