《自然》背靠背：多發性硬化的關鍵謎團破解！一類神經元死亡成重要推手

多發性硬化癥是一種慢性的、免疫系統介導的中樞神經系統疾病，全球有約300萬的患者深受該病的困擾。過去幾十年來，多發性硬化癥的研究主要聚焦于神經纖維的髓鞘結構，即包裹在神經纖維外面的絕緣層。許多研究認為，當免疫系統攻擊髓鞘，神經信號傳導中斷時就會導致多發性硬化癥的發生。

然而，近些年來，科學家逐漸意識到這個畫面并不完整。在多發性硬化癥患者的大腦中，另一類損傷其實會同步發生：位于大腦皮層的神經元會逐漸死亡。由于這些病變特征在常規的磁共振成像上難以辨認，可能被過往研究所忽略了，但它可能是多發性硬化癥致殘的關鍵原因。

最近，由加州大學舊金山分校、劍橋大學和西達-賽奈醫學中心組成的聯合團隊在《自然》雜志上發表了兩項新研究。他們發現，炎癥會破壞大腦的DNA修復系統，導致皮層一類特殊神經元的遺傳物質損傷和神經元死亡，從而造成慢性致殘癥狀。這一發現不僅為理解多發性硬化癥提供了新見解，也為該疾病的治療開辟了全新方向。

要理解多發性硬化癥中發生了什么，首先需要了解這些脆弱神經元是如何誕生的。

研究團隊追蹤了一類表達CUX2基因的神經元。在大腦皮層中，CUX2神經元是連接左右大腦半球關鍵區域的主要細胞類型，與語言、抽象思維和社會認知等高級功能密切相關。

但這些神經元的誕生過程充滿風險。在大腦發育的早期階段，神經前體細胞需要快速增殖、遷移到大腦的各個角落，并相互建立連接。這種高速運轉需要消耗大量能量，而線粒體在產能過程中會產生具有破壞性的活性氧分子，并損傷DNA。

圖片來源：123RF

研究發現，CUX2神經元的前體細胞之所以能在活躍的細胞增殖中存活下來，是因為它們擁有一套精密的DNA修復機制。這套機制的核心是一個名為ATF4的應激反應基因。ATF4能夠啟動一系列修復基因的表達，及時修補DNA上出現的“裂痕”。

當研究團隊在小鼠模型中敲除ATF4基因后，CUX2神經元的前體細胞中積累了大量的DNA損傷，大腦額葉區域無法正常形成。這說明，ATF4介導的修復系統是這些神經元賴以生存的基石。

在第二項研究中，科學家將目光投向了多發性硬化癥患者。他們在患者大腦灰質的皮層病變中，發現了與小鼠模型完全一致的脆弱神經元——同樣是那些表達CUX2的細胞。更關鍵的是，這些神經元中出現了明顯的DNA損傷。

在多發性硬化癥的動物模型中，研究團隊發現，炎癥反應觸發了細胞內一系列的化學反應，直接損害了CUX2神經元的DNA。原本在發育階段保護這些細胞的ATF4修復系統，在持續的炎癥攻擊下再也無力維持。隨著DNA損傷不斷累積，這些神經元走向死亡，大腦灰質出現不可逆的損傷。

圖片來源：123RF

這些發現對多發性硬化癥的治療具有深遠意義。首先，它解釋了現有抗炎和免疫調節治療局限性的原因。它們雖然能夠減少神經纖維病變，卻無法有效阻止疾病進展和殘疾累積。因為這些治療并未減少皮層中關鍵神經元的DNA損傷。

另外，它為藥物研發提供了新方向。ATF4修復基因是保護CUX2神經元的關鍵，那么增強這一修復系統活性的藥物，可能成為延緩或阻止疾病進展的新策略。

參考資料：

[1] Morcom, L., Xia, W., Xu, Z. et al. DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10310-3

[2] Xia, W., Morcom, L., Xu, Z. et al. Expansion of outer cortical CUX2 neurons requires adaptations for DNA repair. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10290-4

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