大環肽為什么這么火？

胖貓發現近期多項重磅BD交易都 將巨額資金砸向同一個領域——大環肽，也有不少新崛起的做大環肽的Biotech獲得大筆融資。

作為夾在小分子與生物大分子間的大環肽究竟解決了什么行業痛點？又將如何重塑未來5到10年臨床用藥格局？

今天，我們來做個小小復盤！

01

突破成藥性天花板，why大環肽？

長期來新藥創新立項始終面臨著一個經典的分子博弈：

傳統小分子擁有極佳口服生物利用度和細胞膜穿透性，但面對接觸面積大、表面平坦的蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面，往往缺乏足夠親和力與特異性。

抗體等生物大分子則恰好相反，它們能提供極高靶向精度，但受限于龐大的分子量，幾乎只能通過注射給藥且難以觸達細胞內靶點。

而傳統的線性多肽，由于末端游離氨基酸極易被胃腸道蛋白酶降解，體內半衰期極短，也受限于注射劑型。

大環肽的出現，本質上是打破了這一物理界限。

大環肽通過頭尾成環或側鏈交聯等化學約束手段，形成了一個高度剛性的閉環結構。

這種構象上的鎖定帶來了兩個決定性的優勢：

首先，消除了酶切位點，使得化合物具有 極高的蛋白酶穩定性， 使其在胃腸道和血液中能夠長時間存活。

另外，結合現代化學修飾（如N-甲基化掩蓋極性），特定的大環肽不僅能順利穿透腸壁實現口服給藥，甚至能進入細胞內部。同時，其較大的表面積（相較于小分子）使其能夠以皮摩爾級親和力，精準錨定原本不可成藥的PPI靶點。

簡言之，大環肽成功融合了小分子口服便利性與大分子的靶向精準度。

02

降維打擊，從注射維持到口服替代

一項新技術的商業價值，最終要由關鍵臨床III期數據和市場支付意愿來驗證。

大環肽在慢病管理領域展現出的替代效應已經非常明顯。對心血管、自免等需長期甚至終身用藥的疾病，口服劑型帶來的依從性的提升是革命性的。

1、顛覆降脂市場的MK-0616（默沙東）

作為降脂領域的確定性靶點，此前市場一直被注射生物制劑壟斷，包括： Evolocumab（Repatha） Alirocumab（Praluent） Inclisiran（Leqvio）占據，導滲透率一直不高。

而默沙東的首創口服大環肽Enlicitide（MK-0616）前兩天在ACC 2026會議上公布的III期CORALreef AddOn試驗表明，口服PCSK9抑制劑enlicitide在降低高危患者LDL膽固醇方面顯著優于其他非他汀類聯合療法，降幅高達近65%。

研究顯示，與其他非他汀類藥物相比， MK-0616 不僅能大幅降低多種脂質指標，還使近80%患者在8周內成功達到了低于55 mg/dL的嚴苛LDL治療目標，且各組間的不良事件發生率無顯著差異。

用每日一次的口服藥丸，打平甚至超越了單抗的療效，這直接切中了數千萬他汀不耐受或不達標的ASCVD患者群體的核心訴求。

其市場空間可想而知，滿足慢病患者依從性的未被滿足的臨床需求問題。（誰不說一聲牛）

2、重塑自免格局的JNJ-2113（強生）。

前段時間強生獲批的ICOTYDE，在三期ICONIC-LEAD試驗中，24周時實現了74%的患者皮損幾乎清除（IGA 0/1），近半數46%皮損完全清除（IGA 0）。

更值得關注的戰略動作是，強生啟動了ICONIC-ASCEND研究，直接將這款口服藥與年銷售額近百億美元的重磅炸彈烏司奴單抗頭對頭較量。

這種在企業內部自我革命的底氣，充分說明了MNC對口服大環肽確立新一代SOC的絕對信心。

3、 深水區，胞內靶點與PDC賽道

如果說胞外受體（如PCSK9、IL-23R）實現口服替代是大環肽的第一增長曲線，那攻克腫瘤細胞內靶點和作為遞送載體，則是潛力巨大的第二曲線。

Chugai早前開發的口服大環肽LUNA-18雖然因泛RAS抑制導致治療窗口狹窄而終止，但它在概念上證明了口服大環肽能夠有效阻斷胞內復雜PPI網絡。

目前，Chugai已快速迭代至選擇性更高的新一代管線（如AUBE00靶向KRAS）。

BMS與（早前胖貓寫過）合作的口服PD-L1抑制劑（BMS-986238）也已在早期臨床中得到概念驗證。

4、核藥是大環肽的另一重要出口。

在目前BD交易中，大環肽作為靶向遞送載體的價值正在被無限放大。

相較于抗體，大環肽分子量更小，實體瘤穿透性更強，且在血液中清除速度更快。這意味著在掛載核藥或毒素時，PDC能實現更高腫瘤富集并顯著降低全身毒性。

這一特性正吸引拜耳、諾華等巨頭在核藥領域投入數十億美元進行深度綁定。

03

持續關注

總的說，大環肽正在成為攻克不可成藥靶點（如PPI和IDP）的破局者，完美填補了傳統大小分子藥物之間的治療空白。

未來口服劑型的突破與RDC核藥偶聯的應用是其兩大最具商業化潛力的出口。隨著諾華、AZ等跨國巨頭重金入局，未來幾年注定是大環肽BD交易的爆發期。

在這場即將到來的大爆發中，你更看好大環肽的哪一個應用方向？歡迎評論區留言討論！

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