白血病的雷，早在胎兒時(shí)期就已埋下，但未必會(huì)炸

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。

白血病，常被稱作“兒童癌癥頭號(hào)殺手”，而在所有兒童白血病中，B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B?ALL）是最常見的類型，其中約 35%-40% 的患兒都有一個(gè)顯著特征：細(xì)胞內(nèi)存在過量的染色體，即超二倍體（Hyperdiploidy）現(xiàn)象。

長(zhǎng)期以來，醫(yī)學(xué)界始終有一連串懸而未決的疑問，這種染色體異常是不是直接導(dǎo)致白血病的“元兇”？為什么有些孩子攜帶這種異常，卻一直健康成長(zhǎng)，不會(huì)發(fā)病？

近日，Cell Reports 發(fā)表了一項(xiàng)來自西班牙巴塞羅那研究團(tuán)隊(duì)的重磅成果，研究團(tuán)隊(duì)首次在人類胎兒造血干細(xì)胞中通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，作為兒童白血病最常見的染色體異常，超二倍體同樣嚴(yán)格遵循二次打擊模型，補(bǔ)齊了該理論最關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

所謂的二次打擊模型是解釋兒童癌癥、尤其是白血病發(fā)生的經(jīng)典理論。它認(rèn)為癌癥的形成分為兩步：第一次打擊發(fā)生在胎兒期，細(xì)胞出現(xiàn)基因或染色體異常，形成潛伏的“前白血病克隆”；第二次打擊發(fā)生在出生后，感染、炎癥、免疫壓力、額外基因突變等因素觸發(fā)異常細(xì)胞惡變。只有兩次打擊同時(shí)發(fā)生，才會(huì)發(fā)展成白血病；如果只發(fā)生第一次，絕大多數(shù)人終身不會(huì)發(fā)病。

（來源：上述論文）

為了揭開超二倍體在兒童白血病中的真實(shí)作用，研究團(tuán)隊(duì)完成了一項(xiàng)此前無人實(shí)現(xiàn)的突破，在人類胎兒肝臟造血干細(xì)胞中，人工誘導(dǎo)出與臨床患兒一致的超二倍體異常，完整還原兒童白血病最早的發(fā)生過程。

研究人員使用兩種藥物，分別模擬超二倍體形成的兩條真實(shí)路徑：一種是使用 Reversine，讓染色體分配出錯(cuò)，直接形成隨機(jī)超二倍體；另一種是使用細(xì)胞松弛素 D，阻斷細(xì)胞胞質(zhì)分裂，先形成四倍體細(xì)胞，再逐步演化成超二倍體。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過體外細(xì)胞培養(yǎng)、免疫缺陷小鼠骨髓移植等實(shí)驗(yàn)，長(zhǎng)期追蹤超二倍體細(xì)胞的存活、分化、增殖能力，以及是否會(huì)直接引發(fā)白血病。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超二倍體并不會(huì)讓細(xì)胞變得更強(qiáng)、更具侵襲性，反而會(huì)顯著降低細(xì)胞的生存能力。

數(shù)據(jù)顯示，出現(xiàn)超二倍體異常的胎兒造血干細(xì)胞，增殖速度明顯變慢，早期凋亡率升高，細(xì)胞周期被阻滯，整體競(jìng)爭(zhēng)力大幅下降。在體外培養(yǎng)環(huán)境中，正常二倍體細(xì)胞生長(zhǎng)更快，短短十幾天就占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，將超二倍體細(xì)胞逐漸稀釋并淘汰。為了活下去，超二倍體細(xì)胞甚至?xí)鲃?dòng)丟失多余的染色體，慢慢向正常二倍體靠攏，以此提升生存概率。

然而，在這種看似“弱勢(shì)”的表象下，隱藏著一個(gè)致命的特征：發(fā)育停滯。正常造血干細(xì)胞會(huì)按部就班地分化成熟，但超二倍體細(xì)胞卻像被按下了“暫停鍵”，它們長(zhǎng)期保留干細(xì)胞標(biāo)志性蛋白（CD34），拒絕成熟。通訊作者奧斯卡·莫利納（Oscar Molina）表示，這種“不分化、能克隆”的狀態(tài)，讓細(xì)胞始終停留在最易惡變的未成熟階段，為后續(xù)癌變埋下了隱患。

研究團(tuán)隊(duì)還在體內(nèi)進(jìn)行了驗(yàn)證，即將處理后的胎兒造血干細(xì)胞移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)模擬人體骨髓環(huán)境。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超二倍體細(xì)胞在真實(shí)微環(huán)境中表現(xiàn)出極強(qiáng)的“潛伏性”：所有實(shí)驗(yàn)小鼠在觀察期內(nèi)均未出現(xiàn)白血病癥狀；盡管大部分異常細(xì)胞被淘汰，但極少數(shù)克隆能成功在骨髓中“安家”；這些幸存下來的潛伏克隆，其染色體增加模式（如 10、18、21 號(hào)染色體增加）與臨床患兒完全一致。

這一發(fā)現(xiàn)直接證實(shí)：胎兒期出現(xiàn)的超二倍體異常，不會(huì)立刻致病，而是以潛伏克隆的形式，在骨髓中默默存活數(shù)年，這也解釋了為何很多孩子出生時(shí)攜帶異常，卻在數(shù)年后才發(fā)病。

此外，研究人員將第一代小鼠體內(nèi)潛伏的超二倍體細(xì)胞提取出來，移植到第二代健康小鼠體內(nèi)，持續(xù)觀察數(shù)月。結(jié)果十分明確：這些潛伏的異常細(xì)胞，依然無法引發(fā)白血病，也無法長(zhǎng)期穩(wěn)定存活。證明超二倍體單獨(dú)存在，完全不足以引發(fā)白血病，必須在出生后遭遇“第二次打擊”，才能讓潛伏的前白血病克隆徹底惡變。

總而言之，這項(xiàng)研究厘清了白血病發(fā)生的邏輯：超二倍體負(fù)責(zé)制造發(fā)育漏洞，而出生后的外部因素負(fù)責(zé)引爆癌癥發(fā)生。

盡管研究仍存在局限，如引發(fā)第二次打擊的具體環(huán)境因素仍需探索，但研究團(tuán)隊(duì)已指明了未來方向。他們計(jì)劃開發(fā)超高靈敏度的檢測(cè)技術(shù)，在新生兒出生時(shí)即可精準(zhǔn)識(shí)別潛伏的前白血病克隆，建立從胎兒期到兒童期的全周期風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)體系。

1.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124726002512

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。