為何臉上的傷口不易留疤？Cell論文破解背后的原因，帶來改寫傷口命運的新方法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

纖維化是導致疾病和死亡的主要原因之一，疤痕也是纖維化的一種表現，是由于皮膚損傷后過度修復而形成的纖維化組織。皮膚上的疤痕不僅影響功能，還會造成顯著的心理社會壓力。然而，目前還沒有任何臨床方法能夠完全預防或逆轉纖維化過程，這凸顯了該領域研究的緊迫性和巨大需求。

值得注意的是，身體不同部位的傷口愈合結果并不相同，例如，面部傷口的愈合傾向于再生（疤痕少、愈合快），而軀干和四肢的傷口則傾向于纖維化（疤痕明顯，增生性疤痕風險高）。然而，這種差異背后的具體機制目前尚不清楚，破解這種差異機制，有望帶來廣譜抗纖維化療法，讓身體各部位的傷口實現“近乎無疤”的愈合。

近日，斯坦福大學醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Fibroblasts of disparate developmental origins harbor anatomically variant scarring potential 的研究論文。

該研究發現，皮膚中的“修復者”——成纖維細胞，其“工作結果”（形成疤痕的程度）竟由胚胎時期的出身決定。面部皮膚成纖維細胞源自神經嵴，其自帶“抗疤痕”光環，研究團隊進一步揭示了其抗疤痕的“ROBO2 → EID1 → EP300”信號軸，而調控這個信號軸，能夠讓容易留疤的背部皮膚的傷口像面部皮膚傷口一樣更好地愈合。

該研究的核心發現：

• 神經嵴來源的面部皮膚的疤痕少于中胚層來源的背部皮膚的疤痕；

• 面部成纖維細胞 Robo2 和 Eid1 基因表達水平高于背部成纖維細胞；

• ROBO2 和 EID1 通過抑制 EP300 來抑制促纖維化基因的轉錄；

• 調控這一通路可促進易形成疤痕部位出現類似面部的纖維化減輕現象。

命運的分野：始于胚胎的“出身論”

皮膚看似一體，但其下的“基建隊伍”來源各異。例如，面部皮膚的成纖維細胞，主要來源于顱神經嵴（一種多能的、干細胞樣的細胞群體）。而背部、腹部和頭皮的成纖維細胞，則分別來源于體節中胚層、側板中胚層和頭部中胚層。這種“胚胎起源”的差異，為細胞埋下了不同的“身份記憶”。

在這項新研究中，研究團隊通過在小鼠上創建面部、頭皮、腹部和背部四個位點的傷口模型，結果顯示：神經嵴來源的面部成纖維細胞，其促纖維化（即留下疤痕）的潛力天生就更低。

核心機制：“沉默”的抗疤痕通路

那么，這種與生俱來的優勢是如何實現的？研究團隊揭示了三個關鍵分子：ROBO2、EID1和EP300。

• 發現關鍵標記物：通過單細胞測序等技術，研究團隊發現面部皮膚成纖維細胞高表達一種名為ROBO2的受體，它是定義面部“低疤痕潛力”成纖維細胞群的關鍵標志物。

• 鎖定核心開關：ROBO2 如何發揮作用？研究團隊進一步發現，其激活了下游的 EID1 蛋白，而 EID1 的工作是抑制一個名叫 EP300 的“活躍因子”（組蛋白乙酰轉移酶家族成員）。

• “沉默”帶來完美愈合：EP300 的組蛋白乙酰轉移酶活性被抑制后，細胞染色質會保持一種更為“沉默”的狀態，許多促纖維化基因（例如那些編碼膠原蛋白的基因）的表達被壓制。因此，面部傷口愈合時，膠原沉積更有序、更少，疤痕自然就淡。

簡單來說，面部細胞通過 “ROBO2 → EID1 → EP300” 這條信號軸，主動抑制了“促疤痕程序”，實現了更傾向于再生（而不是纖維化）的愈合。

改寫命運：從“發現”到“操控”的飛躍

最重要的是，這項研究不僅發現了不同部位皮膚愈合結果差異的原因，還成功進行了“改寫”。

基因操控驗證：在動物實驗中，研究團隊在背部皮膚成纖維細胞中過表達 Robo2 或 Eid1 基因，再將它們移植到背部傷口。結果，這些原本易留疤的傷口，在愈合后疤痕顯著減少，甚至出現了原本愈合后不會長出的毛囊，呈現出了“面部愈合”的特征。

藥物實現轉化：更具臨床潛力的是，研究團隊測試了一種小分子藥物 I-CBP112（一種 EP300 抑制劑）。僅僅在傷口局部注射一劑，就能有效抑制 EP300 的活性，成功誘導背部傷口像面部傷口一樣愈合——疤痕寬度減小、膠原結構更優、疤痕標記物表達下降。

這意味著，通過藥物模擬面部細胞天然的 EP300 抑制機制，就能夠讓原本容易留疤的皮膚細胞像面部細胞那樣工作。

從小鼠到人類：普適的規律

這一發現是否適用于人類？研究團隊給出了肯定的線索。

對人類皮膚樣本的分析顯示，與人類背部皮膚相比，人類面部皮膚（無論是未受傷還是已有疤痕）中，ROBO2 和 EID1 蛋白的水平確實顯著更高。這與小鼠模型中的發現一致。此外，分析還發現，具有強大無疤痕愈合能力的人類胎兒皮膚成纖維細胞，也高表達 SLIT2-ROBO2 信號通路成員。

這些證據共同表明，ROBO2-EID1-EP300 信號軸在調控疤痕形成中的關鍵作用，可能是從小鼠到人類保守的機制。

展望：通向無疤未來的新療法

這項研究從根本上改變了我們對疤痕的理解：疤痕形成并非不可改變的宿命，而是由細胞內特定的、可調控的信號通路所決定。

它揭示了靶向 EP300 等表觀遺傳調控因子，可能是開發新型抗纖維化療法的極具前景的方向。未來，基于這些原理開發的藥物，或許不僅能讓手術切口、燒傷、創傷愈合得更好看，也為治療病理性疤痕乃至其他器官的纖維化疾病，提供了全新思路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01427-8