用科學打破無聲的世界！舒易來教授講述基因療法恢復耳聾患者聽力的背后故事

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2024 年 1 月，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授團隊等在國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發表論文【1】，報道了國際首個耳聾基因治療臨床數據，這項在 6 名 OTOF 雙等位基因突變的 DFNB9 型先天性耳聾患兒中進行的臨床試驗結果顯示，AAV1-hOTOF 基因療法具有良好的安全性和有效性。該研究展現了基因療法在先天性耳聾治療中的巨大潛力，開啟了耳聾基因治療新時代，為進一步耳聾基因治療臨床試驗注入了一劑強心針，也說明了中國學者在這一前沿領域的領先地位。

2026 年 4 月 10 日，舒易來教授在 Cell 子刊Med上發表了題為：Science breaks silence 的文章，介紹這項基因治療的背后故事【2】。

舒易來教授講述了對一名患有 DFNB9 型先天性耳聾的三歲兒童進行內耳 OTOF 基因治療的經歷。在經過詳細咨詢和謹慎的雙 AAV 載體手術給藥后，成功檢測到了患兒的聽覺腦干反應，隨后的早期語言能力也有所發展。這篇背后故事強調了多學科協作、對早期結果的謹慎解讀，以及長期結果數據的重要性。

我們第一次見到樂樂（化名）時，她才三歲。她的父母不停地叫她名字，但她沒有回應。樂樂坐在診室的角落里，望著窗外。當她媽媽在她耳邊搖晃撥浪鼓時，她同樣沒有反應，也沒有表現出好奇。在聽力測試中，監測儀上沒有顯示出波形，這是我們見過太多次的常染色體隱性遺傳性耳聾 9 型（DFNB9）患兒的典型表現。顯然，她生活在一個無聲的世界里，也因此還不會說話。許多先天性耳聾的孩子在確診之前，都是這樣開始他們的生命的。

無聲的希望

全球有超過 2600 萬人受到先天性聽力損失的影響。其中約 60% 的病例由遺傳因素導致，目前已發現 200 多種耳聾相關基因。然而，多年來，針對聽力損失的基因療法一直未能取得成功。DFNB9是一種非綜合征型常染色體隱性遺傳性耳聾，由 OTOF 基因突變引起。致病的 OTOF 突變會導致其編碼的 Otoferlin 蛋白的異常，這是一種對內耳毛細胞向大腦傳遞聲音至關重要的蛋白質，致使這些孩子無法聽到聲音，也就無法正常發育語言。雖然人工耳蝸植入術對這種孩子有所幫助，但它依賴于外部設備，而且一些孩子會因此感到羞恥；許多孩子在嘈雜環境中理解言語或欣賞音樂方面也存在困難。我們覺得，應該有一種更根本的解決方案來恢復他們的聽力。

“如果病因是基因缺陷，為何不將受損基因替換為功能正常的轉基因呢？”我們在一次會議上問道。但大家都明白這有多難。OTOF 基因的編碼序列約 6 kb，這超過了單個腺相關病毒（AAV）載體的包裝容量極限（4.7 kb）。此外，人的耳蝸深藏于顳骨內，要精準地將藥物送達內耳，在技術上也頗具挑戰性。

雖然困難重重，但我們仍記得一位患兒的母親說道——只要有一線希望，我們就愿意等待。她的話一直縈繞在我們心頭，并影響了我們后續工作的開展方式。

每一步都困難重重

為了解決腺相關病毒（AAV）的包裝限制問題，我們在體外和體內嘗試了多種策略，包括 DNA 和蛋白質層面的方法以及基于基因編輯的解決方案。最終，我們采用雙 AAV 重組的方法（即使用兩個 AAV 分別包裝 OTOF 的一部分，進入細胞后再得以重組）包裝了 OTOF 轉基因片段。隨后，我們觀察到了該方法恢復了 Otof-/- 小鼠的聽力以及 Otoferlin 蛋白的表達。我們反復檢查了結果。這感覺像是朝著我們的目標邁出的關鍵一步。

為加快臨床轉化，我們組建了一支由臨床醫生、聽力學家、生物學家、遺傳學家和統計學家組成的專門團隊。我們進一步在動物模型中評估了 OTOF 基因療法的安全性和有效性。然而，人的耳蝸深藏于顳骨內，圓窗膜直徑僅約 2 毫米。每個細節都至關重要：如何精準且輕柔地遞送載體，如何將手術創傷降至最低，以及何種遞送裝置和微針適合內耳注射。此前的臨床實踐中也沒有標準化的內耳藥物遞送手術方法。為應對這些挑戰，我們反復討論并測試各種方案。即便在疫情最嚴重的時候，我們也持續改進方法，最終開發出了自己的遞送裝置和方法。我們經常在顳骨標本上模擬內耳遞送，有時條件十分艱苦。有些決策需要數月才能敲定。我們常對學生說，科學研究意味著學會解決前人未曾解決的問題。

患兒第一次聽見

我們評估了該基因療法在小鼠和大型動物模型中的安全性和有效性，并開發了一種用于內耳給藥的裝置。2022 年，我們啟動了（據我們所知是）全球首個先天性耳聾基因治療的臨床試驗。注射后，我們等待著——緊張、滿懷希望，同時又不敢妄下結論。

三周后，樂樂的父母告訴我們，她開始會朝著聲音的方向轉頭了。在隨訪時，我們再次進行了聽力測試。我們緊盯著屏幕，尋找波形的回歸。清晰的 V 波出現了。面對這一結果，我們中的一些人濕了眼睛。隨著時間的推移，樂樂的 V 波潛伏期持續縮短，振幅穩步上升。幾個月后，她能叫出“爸爸”和“媽媽”。她的母親哭著說——我還記得有一次鞭炮聲突然響起，她被嚇了一跳，哭了起來。她終于能和我們一起聽到聲音了。你們改變了我們全家的命運。那一刻，我們感到許多家庭所承受的重負開始減輕，哪怕只是一點點。

類似的時刻接踵而至：三歲的康康開始聽故事、唱兒歌；健健是首位接受雙耳基因治療的孩子，她已經失聰 11 年了。人們普遍認為，六歲以后聽覺可塑性會顯著下降。然而，健健的顯著進步讓我們感到驚訝。在接受內耳基因治療后，她開始能聽見聲音，能說短句，甚至還能辨別聲源。

舒易來教授在傾聽一個患兒的耳語

讓更多孩子聆聽世界

2023 年 10 月，在比利時舉行的第 30 屆歐洲基因與細胞治療學會年會上，我們首次分享了這些發現，引起了世界各地同行的濃厚興趣，并在正式會議之外引發了熱烈討論。隨后，這項工作在美國舉行的第 47 屆耳鼻喉科研究協會會議上的一次研討會上再次進行了展示，并再次獲得了積極回應。在我們展示這些工作后，亞歷山大·格雷厄姆·貝爾聾與重聽者協會首席戰略官Gayla Guignard博士分享了一首受我們工作啟發而創作的詩，這讓我們深受感動。后來，一位來自哈佛醫學院的博士生提到，我們的研究激勵了一些年輕學生投身聽力研究。

作為醫師科學家，這些孩子提醒我們一個重要的事實：醫學研究絕不僅僅是關于數據。聽覺腦干反應（ABR）波形不僅僅是一條屏幕上的曲線——它可能代表著一個孩子與世界建立聯系的機會。當然，我們還有很長的路要走。

為了支持安全且一致地實施治療聽力損失的基因療法，我們召集了來自世界各地的專家，共同制定了國際共識，并在Med期刊上發表了我們的研究成果【3】。

OTOF 基因療法只是個開端，我們還在繼續推進針對其他類型耳聾的基因療法。展望未來，我們的目標是幫助更多兒童獲得可用的聽力，并更好地了解這如何轉化為日常交流和學習。

論文鏈接：

1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext

2. https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00068-1

3. https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00313-7