腦細(xì)胞脂肪堆積引發(fā)阿爾茨海默？爭(zhēng)議中的AD新藥加速賽道回溫丨億歐健談

圖：電視劇《都挺好》

平均每3秒鐘，就會(huì)有一個(gè)人被診斷患有阿爾茨海默癥（Alzheimer disease，AD）。這一病癥影響著全球5000多萬(wàn)人，然而研究人員至今沒(méi)有找到治愈這種病的方法。

1906年，德國(guó)醫(yī)生阿洛伊斯·阿爾茨海默首次報(bào)告了一例具有進(jìn)行性癡呆表現(xiàn)的患者案例，患者是一名51歲女性，她的癥狀包括嚴(yán)重的記憶障礙，語(yǔ)言表達(dá)和理解能力受損。該女士去世后，解剖后發(fā)現(xiàn)大腦嚴(yán)重萎縮。在顯微鏡下，小血管里布滿了脂肪沉積物，壞死的腦細(xì)胞和異常積物充滿了四周。

自此，AD的致病機(jī)理成為研究焦點(diǎn)，并逐漸形成了淀粉樣β蛋白假說(shuō)、tau蛋白假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)和線粒體假說(shuō)等主流理論。

由于AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且臨床試驗(yàn)審核程序嚴(yán)苛，因此AD新藥研發(fā)最高失敗率達(dá)99.6%，被稱為藥物研發(fā)的“黑洞”。強(qiáng)生、羅氏、默沙東、禮來(lái)都曾在AD藥物研發(fā)這一領(lǐng)域受挫，目前雖然已有AD治療的相關(guān)藥物獲批，但暫未得到廣泛認(rèn)可。

而此前一篇支撐淀粉樣β蛋白假說(shuō)的奠基論文（A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory）被曝造假，也為AD的研究領(lǐng)域帶來(lái)了一定程度的困擾和不確定性。

由于AD病程較長(zhǎng)，平均在患病后10年進(jìn)入中期，14年進(jìn)入晚期。AD藥物就需要患者長(zhǎng)期服用，且患者群體規(guī)模龐大，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)相關(guān)市場(chǎng)規(guī)模或達(dá)千億美元。因此，關(guān)于AD的各類研究不斷涌現(xiàn)，成為各大醫(yī)藥公司關(guān)注的焦點(diǎn)。

01

最新研究揭示發(fā)病機(jī)制？

阿爾茲海默癥（AD）是一種進(jìn)行性、不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性疾病，病程緩慢且起病隱匿，多發(fā)于60歲以上人群。據(jù)WHO預(yù)計(jì)，2050年全球AD患者將增至0.83-1.11億。根據(jù)一項(xiàng) 2015 至 2018 年的全國(guó)橫斷面研究，中國(guó)有 1507 萬(wàn) 60 歲以上的患者患有癡呆，其中 AD 患者 983 萬(wàn)人。一項(xiàng)全國(guó)性研究顯示，2015年中國(guó) AD 患者年度治療費(fèi)用為 1677.4 億美元，預(yù)計(jì)到 2050 年將增加至 1.8 萬(wàn)億 美元。

今年3月，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Tony Wyss-Coray 團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了研究論文：APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia。該研究發(fā)現(xiàn)，AD的根本原因可能是腦細(xì)胞中的脂肪堆積。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)AD患者腦組織的單核RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了一種由脂滴相關(guān)酶ACSL1表達(dá)定義的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，其中ACSL1陽(yáng)性的小膠質(zhì)細(xì)胞在APOE4/4基因型AD患者中最為豐富。這種酶的作用是增強(qiáng)這些細(xì)胞中的脂肪滴，從而導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的積累，最終引發(fā)細(xì)胞死亡，造成記憶力喪失和認(rèn)知障礙等癥狀。該研究可能為阿爾茨海默病的治療提供新的策略。

此前，關(guān)于APOE與AD相關(guān)性的研究也一直在進(jìn)行，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，APOE4與β-淀粉樣蛋白沉積增加、tau蛋白過(guò)度磷酸化和聚集、認(rèn)知能力下降加速相關(guān)。

2022年11月16日，美國(guó)麻省理工學(xué)院（MIT）蔡立慧團(tuán)隊(duì)在 Nature 上發(fā)表研究論文：APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes。通過(guò)對(duì)死后人類大腦的單細(xì)胞測(cè)序清晰地表明，APOE4以一種基因型特異性的方式對(duì)不同腦細(xì)胞類型產(chǎn)生非常明顯的影響。

遺傳變異是阿爾茨海默病最主要的危險(xiǎn)因素，全基因組關(guān)聯(lián)分析研究表明，APOE4是阿爾茨海默病最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，40%-50%的阿爾茨海默病患者都存在APOE4。當(dāng)有一個(gè)拷貝的APOE4時(shí)，阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)將增加3倍，當(dāng)兩個(gè)拷貝都是APOE4時(shí)，患病風(fēng)險(xiǎn)將提高8-12倍。

目前，我國(guó)正常人群中約有20%攜帶APOE 4基因型，但并不是說(shuō)攜帶這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)?lái)就一定會(huì)發(fā)展為阿爾茨海默病。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰曾表示，AD是遺傳和環(huán)境因素相互作用的復(fù)雜疾病，基因通常可以解釋其中一部分信息，但是多種因素都可能參與疾病的發(fā)生發(fā)展。

日本根津生命科學(xué)株式會(huì)社執(zhí)行董事李軍告訴億歐大健康，根津生命科學(xué)首席科學(xué)家西野武士教授認(rèn)為AD由于基因變異的發(fā)病率非常低，發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，很難從基因角度來(lái)確定病因，因此通過(guò)基因治療來(lái)達(dá)到根治AD的期待比較渺茫，盡管對(duì)于醫(yī)學(xué)探索十分重要。

基因治療通常指通過(guò)修復(fù)、替換或抑制病毒或病理性基因來(lái)治療罕見(jiàn)疾病，在這些領(lǐng)域相比傳統(tǒng)小分子藥物和大分子藥物具有一定的優(yōu)勢(shì)，但從生產(chǎn)技術(shù)上很難實(shí)現(xiàn)。尤其是針對(duì)人類大腦，藥物輸送依然是是主要技術(shù)障礙，副作用依然是主要的治療風(fēng)險(xiǎn)。

根津生命科學(xué)認(rèn)為，AD發(fā)病機(jī)制與衰老（即器官老化）密切相關(guān)，而這種關(guān)系與器官（特別是大腦）的能量供給具有直接聯(lián)系。中樞神經(jīng)細(xì)胞能量補(bǔ)救途徑的缺失會(huì)導(dǎo)致依賴這一途徑的人體器官陷入“ATP雪崩”狀態(tài)，導(dǎo)致大腦內(nèi)特有的清理系統(tǒng)嚴(yán)重失能，引發(fā)變性蛋白積累的急劇惡化后果。人體特定器官例如神經(jīng)系統(tǒng)的能量補(bǔ)救機(jī)制研究將為新藥開(kāi)發(fā)提供重要依據(jù)。

02

AD新藥副作用引發(fā)爭(zhēng)議

雖然人們對(duì)AD發(fā)病機(jī)制依然眾說(shuō)紛紜，但目前已有AD治療的相關(guān)藥物獲批。

自1993年起，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了6種阿爾茨海默病藥物。分別為1993年批準(zhǔn)的他克林、1996年批準(zhǔn)的多奈哌齊、2000年批準(zhǔn)的卡巴拉汀、2001年批準(zhǔn)的加蘭他敏、2003年批準(zhǔn)的鹽酸美金剛、2014年批準(zhǔn)的美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑（不算新藥）。這些藥物基本上只能改善疾病的癥狀，而不能有效延緩疾病進(jìn)程。

過(guò)去近20年間，鮮有針對(duì)性新藥能醫(yī)治阿爾茨海默癥患者。然而在2021年-2023年，F(xiàn)DA連續(xù)批準(zhǔn)了日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國(guó)渤健公司（Biogen）聯(lián)合開(kāi)發(fā)單抗體藥Aducanumab 和 Lecanemab。

盡管科學(xué)顧問(wèn)小組以8比1的投票結(jié)果反對(duì)批準(zhǔn)Aducanumab，但FDA仍然堅(jiān)持其立場(chǎng)并予以批準(zhǔn)。這一決定引發(fā)了不小的爭(zhēng)議，導(dǎo)致三名小組成員在FDA批準(zhǔn)后選擇辭職。雖然Aducanumab在美國(guó)方面獲得了許可，但在歐洲和英國(guó)并未得到認(rèn)可。

2024年1月，侖卡奈單抗（Lecanemab）在中國(guó)獲批，適應(yīng)癥為治療由阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。據(jù)衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司官方消息，侖卡奈單抗國(guó)內(nèi)定價(jià)為每瓶2508元[規(guī)格為200毫克（2毫升）/瓶]。

侖卡奈單抗（Lecanemab）是一種重組人源化單克隆抗體，對(duì)大腦內(nèi)可溶性Aβ蛋白聚集體有高度的親和力，通過(guò)與早期AD患者腦內(nèi)異常堆積的可溶性Aβ蛋白聚集體的靶向結(jié)合，并將其隔離形成可從循環(huán)中除去的免疫復(fù)合物，從而促進(jìn)患者腦部Aβ蛋白的清除，減少Aβ斑塊的形成，進(jìn)而緩解疾病進(jìn)展。

據(jù)了解，使用Lecanemab治療18個(gè)月后，患者的認(rèn)知和記憶功能下降的速度減慢了27%。但臨床試驗(yàn)結(jié)果中的不良反應(yīng)引發(fā)爭(zhēng)議，接受改藥物治療17.3%的患者出現(xiàn)了腦出血（安慰劑對(duì)照組為9%），12.6%的患者出現(xiàn)了腦腫脹（安慰劑對(duì)照組為1.7%）。但FDA還是批準(zhǔn)了該藥物上市。

此外，lecanemab在臨床試驗(yàn)中還發(fā)生了死亡病例。2022年11月，衛(wèi)材與渤健公布了Lecanemab詳細(xì)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在1795位早期AD患者中，治療組死亡6例，安慰劑組死亡7例。但相關(guān)論文指出：沒(méi)有死亡病例與Lecanemab相關(guān)，或者與腦水腫或出血有關(guān)，但承認(rèn)Lecanemab與不良事件有關(guān)，需要更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)來(lái)確定療效和安全性。

西野武士教授的團(tuán)隊(duì)對(duì)開(kāi)發(fā)抗體藥抱著謹(jǐn)慎態(tài)度，從療效和可使用周期來(lái)看，抗體藥最終會(huì)走向既有的癥狀對(duì)應(yīng)性藥物的結(jié)果。“因?yàn)楸仨殞ふ夷硞€(gè)固定靶點(diǎn)的思維，導(dǎo)致抗體藥的開(kāi)發(fā)思路把AD的一個(gè)結(jié)果當(dāng)成了病因，因此無(wú)法從根源上解決問(wèn)題”。

03

AD藥物研發(fā)賽道回溫

盡管存在爭(zhēng)議，但Lecanemab的成功獲批打開(kāi)了FDA加速批準(zhǔn)的大門，也讓各大藥企針對(duì)AD的藥物研發(fā)重新燃起希望。

進(jìn)展最快的應(yīng)屬衛(wèi)材與禮來(lái)制藥合作開(kāi)發(fā)的單克隆抗體donanema，目前正處于III期試驗(yàn)。但今年3月8日，根據(jù)FDA最新消息，決定推遲禮來(lái)donanemab藥物的上市批準(zhǔn)，并將組織外部專家會(huì)議討論該藥物的安全性和有效性。據(jù)悉，這是該藥物第二次遭遇監(jiān)管審批延期。

2023年，強(qiáng)生制藥部門與AC Immune合作開(kāi)發(fā)一款名為ACI-35.030的AD疫苗。在看到該款疫苗的1b/2a期中期數(shù)據(jù)之后，強(qiáng)生選擇與AC Immune合作推進(jìn)ACI-35.030的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

2022年，默沙東與Cerevance簽署了一項(xiàng)11億美元的協(xié)議，旨在回歸治療阿爾茨海默病的新靶點(diǎn)研究。

根據(jù)天風(fēng)證券研報(bào)，2022年以來(lái)國(guó)內(nèi)處在三期臨床階段的AD藥物包括諾和諾德、默沙東聯(lián)合研發(fā)的口服司美格魯肽，禮來(lái)制藥研發(fā)的Remternetug，渤健制藥與衛(wèi)材藥業(yè)研發(fā)的Aducanumab。

在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域，據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)數(shù)據(jù)，全國(guó)共有阿爾茨海默病藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)91項(xiàng)。截至目前，國(guó)內(nèi)布局該病的新藥研發(fā)上市公司包括先聲藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、通化金馬等。

恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的Aβ單抗正處于臨床I期的研究階段；先聲藥業(yè)則采取仿創(chuàng)結(jié)合的策略，與Vivoryon達(dá)成超5億美元的合作，成功引進(jìn)口服QPCT小分子抑制劑進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)；通化金馬布局的是一款新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，該藥用于治療輕中度AD。藥物之外，無(wú)創(chuàng)腦刺激、干細(xì)胞療法等臨床試驗(yàn)也在加快進(jìn)行中。

盡管困難重重，但近年的很多研究仍然取得了很大的進(jìn)展，相關(guān)藥物的研發(fā)也已初見(jiàn)曙光。此外，積極推行早期生活方式的預(yù)防措施，也被認(rèn)為可以顯著降低AD的發(fā)病率。同時(shí)，早發(fā)現(xiàn)并盡早治療對(duì)于延緩疾病的進(jìn)展也有極其重要的意義。

參考資料：

Nature | 被忽略百年的發(fā)現(xiàn)終獲證實(shí)！阿爾茨海默病的隱藏“元兇”找到了——生物谷

入選年度最佳Cell論文，蔡立慧團(tuán)隊(duì)在單細(xì)胞層面解析阿爾茨海默病的復(fù)雜性——澎湃新聞

日美研發(fā)阿爾茨海默病新藥臨床數(shù)據(jù)公布，受試死亡病例不到1%——澎湃新聞

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