科學家研發新化療方法可以在輸注過程中監測患者以維持最佳效果

當癌癥患者接受化療時，大多數藥物的劑量是根據患者的體表面積計算的。這是通過將患者的身高和體重代入 1916 年的方程式來估算的，該方程式僅根據 9 名患者的數據制定。

這種簡單的劑量沒有考慮其他因素，可能導致患者接受過多或過少的藥物。因此，一些患者可能會經歷可避免的毒性或從他們接受的化療中獲益不足。

為了使化療劑量更加準確，麻省理工學院的工程師提出了一種替代方法，可以根據患者的情況個性化劑量。他們的系統測量患者系統中的藥物量，并將這些測量結果輸入控制器，控制器可以相應地調整輸注速度。

這種方法可以幫助補償藥物藥代動力學的差異，這些差異是由身體成分、基因組成、化療引起的藥物代謝器官毒性、與正在服用的其他藥物和食物的相互作用以及負責分解的酶的晝夜節律波動引起的。研究人員說，減少化療藥物。

麻省理工學院機械工程副教授喬瓦尼·特拉維索 (Giovanni Traverso) 表示：“我們相信，認識到我們對藥物代謝方式的理解取得了進展，并應用工程工具來促進個性化劑量，可以幫助改變許多藥物的安全性和有效性。”布萊根婦女醫院的胃腸病學家，也是該研究的資深作者。

麻省理工學院的研究生 Louis DeRidder 是該論文的主要作者，該論文今天發表在《Med》雜志上。

持續監控

在這項研究中，研究人員重點研究了一種名為 5-氟尿嘧啶的藥物，該藥物用于治療結直腸癌等。該藥物通常在 46 小時內輸注，劑量是根據患者身高和體重的公式確定的，該公式給出了估計的體表面積。

然而，這種方法沒有考慮到可能影響藥物在體內傳播方式的身體成分差異，也沒有考慮到影響藥物代謝方式的遺傳變異。如果存在過多的藥物，這些差異可能會導致有害的副作用。如果沒有足夠的藥物循環，它可能無法按預期殺死腫瘤。

“具有相同體表面積的人可能有非常不同的身高和體重，可能有非常不同的肌肉質量或遺傳，但只要插入這個方程的身高和體重給出相同的體表面積，他們的劑量是相同的， ”哈佛-麻省理工學院健康科學與技術項目醫學工程和醫學物理項目的博士生 DeRidder 說道。

另一個可以在任何特定時間改變血流中藥物量的因素是一種稱為二氫嘧啶脫氫酶 (DPD) 的酶的晝夜節律波動，該酶可分解 5-氟尿嘧啶。與體內許多其他酶一樣，DPD 的表達受到晝夜節律的調節。因此，DPD 對 5-FU 的降解不是恒定的，而是根據一天中的時間而變化。這些晝夜節律可能導致輸注過程中患者血流中 5-氟尿嘧啶含量的十倍波動。

“通過使用體表面積來計算化療劑量，我們知道兩個人在 5-氟尿嘧啶化療中可能會產生截然不同的毒性。觀察一名患者，他們可能會經歷毒性最小的治療周期，然后經歷毒性嚴重的周期。患者從一個周期到下一個周期的化療代謝方式發生了一些變化，我們過時的劑量未能捕捉到這種變化，因此患者遭受痛苦。”嘗試抵消化療藥代動力學變異性的一種方法是一種稱為治療藥物監測的策略，其中患者在一個治療周期結束時提供血液樣本。分析該樣品的藥物濃度后，如果需要，可以在下一個周期開始時調整劑量（對于 5-氟尿嘧啶通常是兩周后）。這種方法已被證明可以為患者帶來更好的結果，但它并未廣泛用于 5-氟尿嘧啶等化療。

麻省理工學院的研究人員希望開發一種類似類型的監測，但以一種自動化的方式進行，并實現實時藥物個性化，這可以為患者帶來更好的結果。在他們的“閉環”系統中，可以持續監測藥物濃度，并且該信息用于自動調整化療藥物的輸注速率并將劑量保持在目標范圍內。這種閉環系統能夠以考慮藥物代謝酶水平的晝夜節律變化以及自上次治療以來患者藥代動力學的任何變化的方式實現藥物劑量的個性化，例如化療引起的毒性代謝藥物的器官。

他們設計的新系統被稱為 CLAUDIA（閉環自動藥物輸注調節器），每個步驟都使用市售設備。每五分鐘采集一次血樣并快速準備用于分析。測量血液中 5-氟尿嘧啶的濃度并與目標范圍進行比較。目標濃度和測量濃度之間的差異被輸入控制算法，然后在必要時調整輸注速率，以將劑量保持在藥物有效且無毒的濃度范圍內。“我們開發的是一個系統，您可以不斷測量藥物濃度并相應地調整輸注速度，以將藥物濃度保持在治療窗口內，”DeRidder 說。

快速調整

在動物試驗中，研究人員發現，使用 CLAUDIA，他們可以在 45% 左右的時間內將體內循環的藥物量保持在目標范圍內。平均而言，接受不含 CLAUDIA 化療的動物體內藥物水平只有 13% 的時間保持在目標范圍內。在這項研究中，研究人員沒有對藥物水平的有效性進行任何測試，但將濃度保持在目標窗口內被認為會帶來更好的結果和更低的毒性。

即使研究人員施用抑制 DPD 酶的藥物，CLAUDIA 也能夠將 5-氟尿嘧啶的劑量保持在目標范圍內。在沒有持續監測和調整的情況下接受這種抑制劑的動物中，5-氟尿嘧啶的水平增加了多達八倍。

在這次演示中，研究人員使用現成的設備手動執行該過程的每個步驟，但他們現在計劃致力于使每個步驟自動化，以便可以在沒有任何人為干預的情況下完成監測和劑量調整。為了測量藥物濃度，研究人員使用了高效液相色譜質譜法 (HPLC-MS)，這種技術可用于檢測幾乎任何類型的藥物。

“我們預見到，未來我們能夠將 CLAUDIA 用于任何具有正確藥代動力學特性并可通過 HPLC-MS 檢測的藥物，從而實現許多不同藥物的個性化劑量，”DeRidder 說。