張鋒最新Science論文：發現新的基因編輯工具，還用上了AI大語言模型

導讀

在基因編輯領域，科學家一直在尋找更高效、更靈活的工具。

近日，華人明星科學家張鋒及其團隊有了最新發現，他們通過深入挖掘自然的多樣性，發現了新的基因編輯系統—TIGR系統。

這一發現有望為基因編輯工具箱增添新的工具利器，并簡化基因編輯療法的遞送。

林 巖 | 編譯

2月27日，張鋒及其團隊在Science雜志上發表了最新研究成果，發現了一種古老的向導RNA——TIGR系統。

TIGR（Tandem Interspaced Guide RNA）系統是一種古老的RNA引導系統，該系統利用RNA引導蛋白質定位到DNA的特定位置，并能夠重新編程以靶向任何感興趣的DNA序列。

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TIGR系統的獨特優勢

與CRISPR等其他RNA引導系統相比，TIGR系統不僅模塊化程度高，而且結構緊湊，這在治療應用中具有顯著優勢。

TIGR系統的核心在于其模塊化設計。研究人員發現，TIGR相關蛋白（Tas蛋白）具有一個共同的RNA結合組件，能夠與RNA引導序列相互作用，從而精準定位到基因組中的特定位置，一些Tas蛋白還包含一個DNA切割模塊，可以在目標位置切割DNA。

這種模塊化設計為工具開發提供了便利，研究人員可以通過替換或添加功能模塊來優化天然Tas蛋白的功能。

“這是一個非常多功能且靈活的RNA引導系統，”張鋒表示。

張鋒教授是麥戈文研究所和霍華德·休斯醫學研究所的研究員，同時也是博德研究所的核心成員。他的團隊此前曾將細菌CRISPR系統改造成基因編輯工具，徹底改變了現代生物學的研究方式。

此次發現的TIGR系統，則是他們在自然多樣性中探索的又一重要成果。

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從CRISPR到TIGR：挖掘自然多樣性的力量

為了尋找新型可編程系統，研究團隊從CRISPR-Cas9蛋白的結構特征入手，重點關注其與RNA引導序列結合的部分。

這一特征是Cas9成為強大工具的關鍵。“RNA引導的特性使其易于重新編程，因為我們知道RNA如何與DNA或其他RNA結合。”張鋒說道。

研究團隊通過分析數億個已知或預測結構的生物蛋白質，尋找與Cas9具有相似結構域的蛋白質。為了發現更多遠緣相關的蛋白質，他們采用了迭代搜索策略，從Cas9出發，發現了一種名為IS110的蛋白質，隨后進一步聚焦于其RNA結合的結構特征，并重復搜索過程。

最終，他們利用人工智能技術對搜索結果進行分類，發現了TIGR-Tas系統。張鋒實驗室的計算生物學家Guilhem Faure解釋道：“在進行迭代式深度挖掘時，所得結果可能極為多樣，使用依賴于保守序列的標準系統發育方法難以分析。”利用蛋白質大型語言模型，研究團隊能夠根據可能的進化關系將他們發現的蛋白質聚類成組。其中一組與其他組截然不同，其成員尤為引人注目，因為它們由具有規則間隔重復序列的基因編碼，這些序列讓人聯想到CRISPR系統的一個關鍵組成部分。這些就是TIGR-Tas系統。

張鋒及其團隊對數十種Tas蛋白進行了實驗，證明其中一些可以被編程來在人類細胞中對DNA進行靶向切割。在考慮將TIGR-Tas系統開發為可編程工具時，這些特征讓研究人員備受鼓舞，這些特征可能使這些工具更加靈活和精確。

張鋒表示：“大自然擁有驚人的多樣性，我們一直在探索這種多樣性，以發現新的生物機制，并將其應用于操控生物過程的不同場景中。”

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TIGR-Tas系統的潛力與應用前景

此項研究，科研人員發現了超過20000種不同的Tas蛋白，這些蛋白主要存在于感染細菌的病毒中。每個基因的重復區域（TIGR陣列）編碼的RNA引導序列與蛋白質的RNA結合部分相互作用。一些Tas蛋白的RNA結合區域與DNA切割模塊相鄰，而另一些則可能通過結合其他蛋白質來引導它們靶向DNA。

實驗表明，部分Tas蛋白可以在人類細胞中對DNA進行靶向切割。與CRISPR系統不同，TIGR-Tas蛋白不需要特定的PAM（protospacer adjacent motifs）序列來定位目標DNA。

理論上，基因組中的任何位點都可以成為靶點。此外，TIGR系統具有“雙引導系統”，能夠與DNA雙螺旋的兩條鏈相互作用，確保其僅在RNA引導的特定位置發揮作用。

Tas蛋白的緊湊結構也是其一大優勢。它們的平均大小僅為Cas9的四分之一，這使得它們在治療應用中更易于遞送，從而克服了基因編輯工具在臨床應用中的一大障礙。

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未來研究方向

目前，張鋒團隊正在研究TIGR系統在病毒中的自然功能，并探索其在研究和治療中的應用潛力。他們已經確定了一種在人類細胞中起作用的Tas蛋白的分子結構，并將利用這些信息進一步提高其效率。

此外，他們還發現TIGR-Tas系統與人類細胞中的某些RNA加工蛋白之間存在聯系。“我認為這些關系值得進一步研究，這可能幫助我們更好地理解這些系統在人類細胞中的作用。”張鋒表示。

TIGR系統的發現不僅為基因編輯領域帶來了新的工具，也為未來的基因治療提供了更多可能性。

隨著研究的深入，這一古老而強大的RNA引導系統有望在醫學和生物學領域發揮更大的價值。

參考資料

An ancient RNA-guided system could simplify delivery of gene editing therapies

https://news.mit.edu/2025/ancient-rna-guided-system-could-simplify-delivery-gene-editing-therapies-0227

青科沙龍第142期 | Nature Neuroscience-病理性α-突觸核蛋白從腎臟向大腦的播散促進帕金森病的進展

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