海外學者新發現！新生物標志物成腫瘤治療領域新焦點

【導讀】PD - 1阻斷免疫檢查點抑制劑（ICIs）對含有大量細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的高免疫原性“熱”腫瘤有效，但對免疫原性差的“冷”腫瘤無效。

近日，美國羅斯威爾公園綜合癌癥中心研究人員在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Synergy between TLR3-ligand and IFN-α in the transient sensitization of “Cold” tumors to PD-1 blockade and the induction of systemic immunity”，本研究中，研究人員報告稱，局部或全身應用 CKM，但不是單獨使用其中任何一種藥物，均能誘導腫瘤內 CTL 吸引劑的產生，并使對 PD-1 阻斷具有抗性的 MC38 和 CT26 腫瘤對 PD-1 阻斷敏感。CKM/αPD-1 組合促進腫瘤內 BATF3 陽性 cDC1 和 CTL 的流入，抑制腫瘤生長并延長生存期，在 20%至 100%的動物中誘導治愈，具體取決于腫瘤模型和階段以及給藥途徑（局部或全身）。接受 CKM/αPD-1 治療的小鼠會形成局部和全身腫瘤特異性 CTL 反應，并對腫瘤再挑戰產生抗性。CKM 的有效性需要在 PD-1 阻斷時或直接在 PD-1 阻斷前應用，αPD-1 給藥延遲 24 小時就會顯著降低其效果。綜上，本研究表明腫瘤內細胞毒性 T 淋巴細胞的積累，而非腫瘤的免疫原性，是限制免疫檢查點抑制劑治療效果的關鍵因素。這些數據表明腫瘤微環境重編程策略具有廣泛的治療潛力。

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012307-26

研究背景

01

免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過阻斷腫瘤組織內 T 細胞表達的檢查點分子（如程序性死亡受體 1（PD-1））與其配體程序性死亡配體 1（PD-L1）和程序性死亡配體 2（PD-L2）的相互作用，已成為許多晚期癌癥的標準治療方法，并顯著延長了包括轉移性、微衛星不穩定性高/錯配修復缺陷型結直腸癌（CRC）在內的先前難以治療的惡性腫瘤患者的生存期。由于 ICIs 能夠重新激活免疫系統，特異性地摧毀癌細胞并促進長期免疫記憶，應答者往往能實現持久的腫瘤控制。然而，目前 ICIs 的治療效益受限于應答率不足 25%。最近的一項研究表明，人工增加 TMB 并不足以增強小鼠腫瘤對免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應性，這表明 TIL 含量和 PD-1 敏感性可能至少部分獨立于 TMB 而受到調節。然而，最近一項關于個性化信使 RNA（mRNA）疫苗的研究表明，多表位疫苗接種具有顯著增強新輔助 PD-1 阻斷預防癌癥復發的臨床效果的能力，這為聯合治療策略帶來了希望。

CKM+αPD-1 誘導持久的全身性腫瘤特異性細胞毒性 T 淋巴細胞反應

02

為了探究 CKM+αPD-1 療法的長期持久免疫效應，研究人員接下來對接受 CKM+αPD-1 治療后腫瘤完全消退的治愈小鼠進行了再次挑戰。接受 CKM/αPD-1 治療的小鼠在接種兩倍于初始數量的 MC38 細胞時完全對腫瘤再次挑戰產生了抗性，這表明除了局部吸引細胞毒性 T 淋巴細胞（CTLs）外，CKM 可能還有助于誘導腫瘤特異性全身免疫。

對接受 CKM/αPD-1 治療的小鼠的脾細胞和淋巴結進行分析表明，其脾臟和淋巴結中特異性識別 MC38 細胞的腫瘤特異性 CD8+T 細胞數量顯著增加，而對無關的（4T1）癌細胞則無反應或僅有微弱反應。有趣的是，約 67%的應答小鼠比例與觀察到的早期 MC38 腫瘤序貫使用 CKM+αPD-1 治療后長期應答的情況相符。腫瘤消退幅度最大的小鼠 IFN-γ 的產生量也最高。此外，接受 CKM+αPD-1 治療后長期存活（超過 90 天）且腫瘤消退的小鼠的 CD8+脾細胞表現出對 MC38 抗原特異性的 IFN-γ 產生。綜上所述，這些發現表明 CKM+αPD-1 療法能夠誘導治療后迅速發生且持久的有利免疫變化。

用 CKM+αPD-1 治療的小鼠產生了腫瘤特異性全身免疫反應

結論

03

總之，目前的研究表明，同時或連續應用 CKM/αPD-1 可以從其最佳的治療協同作用中獲益，并指出細胞毒性 T 淋巴細胞（CTLs）及其兩種趨化因子受體 CXCR3 和CCR5 在這種組合的治療作用機制中起關鍵作用。同時，數據表明這種組合對 BATF3+ cDC1s 存在意外的依賴性，這為未來的臨床試驗提供了一個新的生物標志物，并為增強基于 CKM 的治療的療效提供了額外的靶點。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012307-26

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