經典中藥1區！麝香保心丸通過抑制STAT3磷酸化抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化,進而改善心臟纖維化

【寫在前面】：本期推薦的是由東南大學附屬中大醫院心內科、東南大學醫學院等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示麝香保心丸通過抑制STAT3磷酸化，從而抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化，進而改善心臟纖維化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Shexiang baoxin pill ameliorates cardiac fibrosis by inhibiting fibroblast to myofibroblast transition through STAT3 phosphorylation suppression

背景

麝香保心丸SBP是一種治療缺血性心肌病的中藥。它可以緩解心肌缺血/再灌注（MI/R）損傷后的心臟纖維化，但其作用機制尚不清楚。

目的

闡明SBP減輕心臟纖維化的機制。

方法

采用snRNA-seq構建SBP治療的MI/R小鼠的心臟細胞圖譜，鑒定成纖維細胞中的DEGs，并分析轉錄因子活性。分子對接和分子動力學模擬用于研究篩選的SBP化學成分與STAT3蛋白的結合位點和結合穩定性。利用免疫組織化學、免疫熒光、qRT-PCR和WB技術評估SBP治療對心臟纖維化和肌成纖維細胞轉變的影響，同時使用超聲心動圖評估小鼠的心臟功能。

結果

SBP治療顯著改善了MI/R損傷小鼠的心臟功能：心臟纖維化面積減少了4.2%，EF增加了4.5%，FS增加了2.5%。snRNA-seq顯示，SBP治療不會改變心臟成纖維細胞的總數，但會調節其亞型的比例分布。基于SCENIC的轉錄因子活性分析表明，STAT3信號通路可能在這一過程中發揮關鍵作用。體外細胞實驗表明，H/R處理誘導成纖維細胞向α-SMA陽性肌成纖維細胞轉變，SBP抑制了這種轉變。

結論

本研究首次證明，SBP能有效減輕MI/R后的心臟纖維化，并闡明了SBP通過STAT3信號通路抑制肌成纖維細胞轉分化的機制。

圖文摘要

【前言】

心肌缺血/再灌注（MI/R）損傷是介入治療后急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的關鍵病理事件。這一過程引發的過度心臟纖維化會導致心室順應性降低、收縮功能障礙，最終進展為心力衰竭。研究表明，MI/R后7天內膠原沉積可能會增加，到第14天，纖維化區域占梗死區的60%-70%，是不可逆心臟功能損害的主要驅動因素。中醫藥以多靶點調節、全身調節和減輕心肌損傷為特征，在解決心臟纖維化的復雜病理過程方面顯示出獨特的潛力，為現有的治療策略提供了顯著的協同和互補價值。

麝香保心丸SBP是一種經典的芳香溫通中藥，廣泛應用于心血管疾病的臨床治療，尤其在冠狀動脈疾病患者的長期管理方面顯示出優勢。先前的研究已經證實了收縮壓的保護作用，包括促進血管生成、改善心臟炎癥反應、減輕心肌損傷和抑制心臟重塑。我們之前的研究闡明了SBP通過激活細胞S1PR1信號通路促進血管生成和減輕心肌損傷的機制。此外，我們觀察到用SBP治療的MI/R小鼠的心肌纖維化顯著減少，盡管確切的潛在機制尚不清楚。

在這項研究中，snRNA-seq分析表明，SBP有效地抑制了心肌梗死后小鼠心臟成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉分化。我們提供了第一個實驗證據，支持SBP對MI/R損傷后心臟纖維化的治療作用，并揭示了潛在的分子機制：SBP中的生物活性成分通過抑制成纖維細胞中STAT3磷酸化來阻斷這種轉分化過程。這些發現為SBP在治療梗死后心臟重塑方面的未來臨床應用奠定了新的理論基礎。

【結果部分】

1.SBP對心肌梗死/復發后心臟纖維化的治療作用及最佳劑量的測定。

2.SBP可減少MI/R后小鼠的心臟重塑。

3.心肌梗死/再灌注后不同組別心臟組織的snRNA-seq分析。

4.成纖維細胞亞型分類和分析。

5.SBP治療對成纖維細胞功能的影響。

6.探索SBP介導的抑制心臟纖維化的機制。

7.SBP活性成分與STAT3蛋白的模擬結合位點。

8.SBP活性成分與STAT3蛋白結合的分子動力學模擬。

9.SBP在體外H/R模型中減弱成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化。

10.SBP緩解MI/R后心肌纖維化的示意圖。

【結論與討論】

綜上所述，本研究系統闡明并驗證了SBP降低心肌梗死/再梗后心臟纖維化的機制。通過整合生物學功能實驗、單細胞組學分析、網絡藥理學預測及分子動力學模擬，我們證實SBP可抑制成纖維細胞中的STAT3磷酸化，從而減少其向肌成纖維細胞的轉化（圖10)。鑒于SBP與現有臨床治療心肌纖維化藥物（如腎素血管緊張素-醛固酮系統抑制劑RAAS抑制劑）存在顯著藥理機制差異，且具有良好的安全性特征，我們認為SBP有望成為標準心梗后治療方案的輔助用藥。當與RAAS抑制劑聯用時，該策略可能通過協同抗纖維化效應，在心梗后心臟纖維化管理中發揮增強療效的作用。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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