轉移灶消失！NK細胞療法讓肺癌、腸癌、子宮內膜癌患者受益

根據世界衛生組織的報告，在大多數國家，癌癥是70歲以下人群的主要死亡原因之一。長期以來，人類一直在尋求更準確、更有效的治療策略。在過去十年中，免疫療法在癌癥治療方面取得了顯著進展。其中，免疫檢查點抑制劑的引入，使得一些以往高度難治的惡性腫瘤也能獲得緩解。此外，嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法在血液系統惡性腫瘤中的緩解率也顯示出顯著效果。然而，其固有的局限性，如成本高昂、制備過程復雜、嚴重的細胞因子釋放綜合征和神經毒性，以及在實體瘤中的療效不佳，正日益凸顯。而在眾多新興免疫療法中，自然殺傷（NK）細胞療法因其獨特的作用機制與相對較少的副作用，逐漸受到廣泛關注。

關于NK細胞療法

自然殺傷細胞（NK）是免疫系統的重要組成部分，是人體抵御病毒感染和腫瘤形成的“第一道防線”。NK細胞約占所有循環淋巴細胞的5%至15%，同時也是淋巴結、骨髓、肝臟及其他髓外部位淋巴細胞群的重要組成部分。

1976年，NK細胞首次被定義為一類區別于T細胞和B細胞的淋巴細胞。起初，人們認為NK細胞僅偶爾表現出細胞毒性活性，但如今它們被認為是無需預先致敏且不受主要組織相容性復合體（MHC）限制、對抗惡性腫瘤的關鍵且不可或缺的免疫細胞。

作為先天免疫的重要效應因子，NK細胞可以作為殺手釋放炎癥細胞因子，而無需預致敏。它們不僅直接破壞腫瘤細胞，還能調節T細胞功能以清除腫瘤細胞。這些功能依賴于其細胞表面表達的受體發出的抑制和激活信號。抑制性受體的任務是識別健康細胞上的自身MHC I類配體，防止NK細胞的激活，保護健康細胞不被破壞。

當腫瘤通過與NK細胞受體的相互作用傳遞陽性信號時，NK細胞會激活并通過脫顆粒直接破壞腫瘤。釋放的顆粒中含有穿孔素和顆粒酶。顧名思義，穿孔素可在靶細胞膜上穿孔，導致滲透性裂解；而顆粒酶則可誘導靶細胞凋亡。

除了直接殺傷作用外，NK細胞還可分泌多種調控性細胞因子和趨化因子，影響其他先天性和適應性免疫細胞的活性，從而協同清除靶細胞。

與傳統的癌癥治療方法不同，NK細胞療法具有特異性強、副作用小、療效持久等優點。它可以精準地識別和攻擊腫瘤細胞，而不會對正常細胞造成損傷，從而大大減少了治療的副作用。

憑借目前對NK細胞生物學和功能的了解，NK細胞已發展成為癌癥免疫治療的有力工具。

NK細胞聯合療法讓晚期肺癌腫瘤顯著縮小

2023年，《Respiratory Medicine Case Reports》報告了一例帕博利珠單抗治療后進展的晚期非小細胞肺癌患者經自體NK細胞治療+吉西他濱+貝伐珠單抗治療后腫瘤明顯縮小的病例報告。

該患者于2019年被診斷為非小細胞肺癌（NSCLC），左肺上葉有一大小為25×31mm的原發腫瘤，并侵犯縱隔組織并包繞主動脈。縱隔內可見多個淋巴結，最大約5×15mm，右肺上葉可見兩個淋巴結，大小分別為5mm和7mm。

該患者接受化療后實現短時間的緩解，2020年出現局部進展，原發腫瘤增大至28×29mm，此外，還發現左側鎖骨上淋巴結腫大，大小為9×6mm。

隨后嘗試二線治療，但腫瘤繼續增大并有新病灶。2020年10月，患者改用聯合治療：自體NK細胞輸注+吉西他濱/貝伐珠單抗，治療后腫瘤明顯縮小，療效顯著，經檢查未發現縱隔淋巴結及雙側鎖骨上淋巴結腫大。聯合治療后，干咳和胸痛癥狀消失，患者飲食改善，患者生活質量明顯改善。聯合治療期間未觀察到明顯副作用，肝腎功能評估在正常范圍內。

該病例表明，NK細胞聯合治療方案是晚期非小細胞肺癌患者的潛在治療方法。

除上述晚期非小細胞肺癌案例外，NK細胞療法在其他實體瘤治療中也展現出積極前景。

NK細胞療法助結腸癌患者三年無復發

2023年，《Cancer Reports》報告了NK細胞療法用于可切除結腸癌患者的三年隨訪病例。患者為一名64歲女性，因橫結腸腫瘤導致部分腸梗阻，并有血性腹瀉病史。患者接受兩個周期的NK細胞治療后，未報告任何免疫相關不良反應，在結腸癌根治術后3年的臨床隨訪期間，患者能夠良好地耐受日常活動，未出現局部或區域性復發的體征與癥狀，截至2022年12月下旬，亦未出現長期心肺系統并發癥。

該隨訪病例表明，NK細胞療法在局部晚期結腸腺癌中顯示出良好的療效，具有可行性且耐受性佳。

晚期子宮內膜癌患者轉移淋巴結完全消失

2023年6月，國內醫學團隊在《Frontiers in lmmunology》上介紹了一位晚期子宮內膜癌患者接受臍帶血（CB）來源的 NK 細胞后轉移淋巴結實現完全消失的病例。

該患者不規則陰道出血2年，腹痛1個月后經過檢查發展腹部和盆腔內有一個175×138×136毫米的占位性病變，同時發現縱隔、雙側鎖骨上、腹膜后及盆腔內多發淋巴結腫大，可能已發生肺轉移、左腰大肌及雙側上段輸尿管轉移。經活檢病理及免疫組化，診斷為低分化子宮內膜癌。由于腫瘤已廣泛轉移，無法手術完全切除，且因化療副作用難以耐受，因此，患者入組了一項使用臍帶血來源的NK細胞（CB-NK）免疫療法的臨床試驗。第一周期后患者達到部分緩解（PR），她的體力、食欲和睡眠明顯改善，掃描顯示腹部腫塊和轉移淋巴結顯著縮小。

第二個周期后，頸部、縱隔、腹膜后和骨盆的轉移淋巴結完全消失，骨轉移代謝也恢復正常。她的生活質量大幅提升。

該病例顯示出NK細胞療法抑制腫瘤生長的巨大潛力。

NK細胞的缺陷

雖然自然殺傷細胞具有很強的抗癌能力，但它們也有一些潛在的缺陷。與T細胞不同，T細胞會大量增殖以消滅感染或病變細胞，而NK細胞在被輸注到患者體內后通常不會顯著增殖。這將使他們處于明顯的不利地位。癌癥患者中有數十億個癌細胞；輸入數百萬個NK細胞需要它們分裂數千次才能有效對抗腫瘤，但在大多數情況下，這不會發生。

第二個缺點是自然殺傷細胞的壽命短。T細胞可以存活很長時間，但自然殺傷細胞據信只能存活幾天。因此，如果他們被轉移到患者身上，他們會相對較快地消失。

T細胞和NK細胞之間的差異反映了它們在免疫系統對疾病的反應中截然不同的作用。NK細胞是先天免疫系統的一部分，它可以處理身體以前從未遇到過的疾病和感染。因為它們不依賴于“記住”先前感染并且必須增殖才能平息新感染的一小部分細胞，所以NK細胞隨時準備攻擊。在這方面，NK細胞拒絕增殖是一項重要資產：它們本質上是為了速度而犧牲數量。相比之下，T細胞是適應性免疫系統的一部分。他們從經驗中學習。當他們擊敗傳染性病原體（例如特定類型的細菌或病毒）時，他們就有能力在該病原體返回體內時識別并對抗它。

結語

NK細胞療法具有來源豐富、副作用少等優點，是癌癥領域一項非常有前景的治療方式。基因編輯技術的進步使得NK細胞療法得以快速發展，隨著臨床研究的不斷深入，NK細胞療法正朝著更加精準、高效、安全的方向發展，相信，NK細胞療法將在未來的精準醫療中扮演越來越重要的角色。