當(dāng)把人腦類器官植入小鼠…

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2013年，發(fā)育生物學(xué)家瑪?shù)铝铡ぬm卡斯特（Madeline Lancaster）首次培育出類腦器官。此后，全球腦科學(xué)界以及其他諸多領(lǐng)域廣泛應(yīng)用了這項(xiàng)技術(shù)，例如用它追蹤人類胚胎的大腦發(fā)育過程，抑或構(gòu)建阿爾茨海默病模型。

當(dāng)然，普通大眾對(duì)該技術(shù)仍很陌生。所謂的類腦器官本質(zhì)上是什么，可以視作培養(yǎng)皿里的一顆微型大腦嗎？將人類大腦類器官植入小鼠體內(nèi)，會(huì)否創(chuàng)造超級(jí)智能嚙齒類？它是否導(dǎo)致了一些倫理困境？

《新科學(xué)家》雜志的媒體人邁克爾·萊佩奇（Michael Le Page）造訪英國(guó)劍橋分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，就類腦器官技術(shù)與蘭卡斯特展開了深度對(duì)談。

瑪?shù)铝铡ぬm開斯特在實(shí)驗(yàn)室里

Q：您可否解釋一下何為類腦器官？它算得上某種微型大腦嗎？

A：

它們絕對(duì)算不上微型大腦。

類器官其實(shí)有多種不同類型。人腦包含眾多結(jié)構(gòu)，我們培育的類器官僅模擬其中某個(gè)或某幾個(gè)區(qū)域。它們體積微小且發(fā)育不成熟，相比于擁有記憶、功能完備的真大腦，差距太大了。

就尺寸而言，類腦器官更接近昆蟲大腦，但缺乏蟲腦具備的組織結(jié)構(gòu)。我認(rèn)為其復(fù)雜程度可能不及蟲腦。

Q：您是如何成功培育出首批類腦器官的？

A：

最初我使用小鼠胚胎腦細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將它們接種在培養(yǎng)皿中，任其生長(zhǎng)。部分細(xì)胞未如預(yù)期那樣緊密黏附于培養(yǎng)皿表面，而是脫離表面，然后相互聚集，形成了能夠自組織的細(xì)胞球——外觀非常近似發(fā)育早期階段的腦組織。后來我們運(yùn)用人類胚胎干細(xì)胞也成功實(shí)現(xiàn)了同樣的培育過程。

Q：為何類腦器官的出現(xiàn)被視為重大突破？

A：

人類大腦無與倫比，它的存在決定了我們的本質(zhì)。不過長(zhǎng)期以來，大腦就像個(gè)黑匣子。小鼠實(shí)驗(yàn)根本無法捕捉人腦所有的復(fù)雜性。而類腦器官的出現(xiàn)，突然在這黑匣子上開了扇窗口。

Q：可以舉例說明嗎？

A：

我們運(yùn)用類腦器官開展的最早期工作之一，是為小頭畸形癥建立疾病模型。

該病表現(xiàn)為患者大腦體積異常偏小。如果將導(dǎo)致小頭畸形的基因突變引入小鼠身體，其腦部尺寸完全不受影響。鑒于此，我們選用人腦類器官作一步觀察。結(jié)果顯示，引入突變成功使得類腦器官的體積縮減。這深化了我們對(duì)該疾病的認(rèn)知。

百日類腦

Q：目前通過類腦器官獲得的最重要發(fā)現(xiàn)是什么？

A：

我們已開始深入理解人類大腦為何如此獨(dú)特。

有個(gè)讓我振奮的發(fā)現(xiàn)：人類所擁有的能夠生成神經(jīng)元的干細(xì)胞，其行為模式明顯不同于小鼠乃至黑猩猩的干細(xì)胞，其中關(guān)鍵之處是我們的發(fā)育速度慢很多。人類干細(xì)胞有更長(zhǎng)時(shí)間用來擴(kuò)增，產(chǎn)生更多干細(xì)胞，最終能形成數(shù)量更龐大的神經(jīng)元。

Q：這類研究會(huì)帶來實(shí)際應(yīng)用嗎？

A：

我們開展的許多基礎(chǔ)生物學(xué)研究都對(duì)疾病治療具有重要啟示。雖然我們主要聚焦于人類與黑猩猩的遺傳差異這類演化問題，但實(shí)驗(yàn)揭示的某些關(guān)鍵基因往往關(guān)乎人類疾病——任何對(duì)人類大腦發(fā)育至關(guān)重要的基因，一旦發(fā)生突變，很可能引發(fā)腦部疾病。

Q：您認(rèn)為這項(xiàng)研究將催生哪些療法？

A：

短期內(nèi)，我們將看到類腦器官被應(yīng)用于藥物篩選。我對(duì)那些缺乏新療法的領(lǐng)域抱有很大期待，比如精神障礙和神經(jīng)退行性疾病。

舉個(gè)例子，目前精神分裂癥的治療仍依賴著五十年前開發(fā)的藥物。類腦器官模型有望為此類領(lǐng)域開辟新突破口。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，或許類器官本身就能作為治療方法。當(dāng)然，并非所有腦區(qū)都適合這一套，比如儲(chǔ)存記憶、塑造個(gè)性的海馬體和額葉，但不難想見，針對(duì)帕金森病患者黑質(zhì)區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元退化的情況，我們完全可以嘗試培育相應(yīng)類器官并給開展移植治療。

Q：人類大腦類器官是不是已經(jīng)被植入動(dòng)物大腦了？

A：

沒錯(cuò)，但并非作為治療手段，而是旨在自我改進(jìn)。

由于類器官缺乏血管系統(tǒng)以及來自大腦外部的其他細(xì)胞類型，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞這種大腦免疫細(xì)胞，已有一些研究團(tuán)隊(duì)為觀察此類細(xì)胞如何與人類腦組織相互作用，而選擇將類器官移植至小鼠腦中。

Q：對(duì)于人腦類器官植入動(dòng)物體的情況，我們需要感到擔(dān)憂嗎？

A：

神經(jīng)元的主要功能之一是與其他神經(jīng)元建立連接。當(dāng)我們把人腦類器官植入小鼠大腦后，確可觀察到它們與小鼠腦細(xì)胞產(chǎn)生連接，但此類連接無組織性。接受移植的小鼠反而在認(rèn)知測(cè)試方面表現(xiàn)更糟糕了，好像大腦短路一般。目前還創(chuàng)造不出智力超群的嚙齒類。

彩圖展示了充滿神經(jīng)連接的類腦器官

Q：這個(gè)領(lǐng)域未來有沒有可能出現(xiàn)真正增強(qiáng)認(rèn)知能力的應(yīng)用？

A：

我們距離那個(gè)階段仍相當(dāng)遙遠(yuǎn)。

決定人類高階思維的關(guān)鍵在于——大腦各部分如何互聯(lián)，神經(jīng)元之間怎樣建立連接，神經(jīng)元集群以何種方式溝通，不同腦區(qū)之間如何協(xié)同工作。這關(guān)乎整個(gè)結(jié)構(gòu)體系。即便未來培育出具備理想組織結(jié)構(gòu)的類腦器官，也還有許多其他方面要突破。

比如時(shí)間，小鼠壽命約兩年，對(duì)比人類智能發(fā)育至“完全形態(tài)”的過程，這段長(zhǎng)度不足掛齒。又比如體積，人腦的非凡離不開其非常的大尺寸；而我們絕無可能將人類規(guī)格的腦組織裝入小鼠頭顱。

Q：就尺寸問題而言，當(dāng)前最主要瓶頸在于缺乏血管系統(tǒng)，這意味著類腦器官在直徑達(dá)到幾毫米時(shí)就會(huì)開始死亡。為突破這方面限制，學(xué)術(shù)界已取得哪些進(jìn)展了呢？

A：

我并非要低估已有成果，但現(xiàn)實(shí)就是：制備腦組織相對(duì)容易，因?yàn)樗梢宰灾靼l(fā)育成形，而構(gòu)建血管網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜太多。

目前來說，研究人員在引入血管細(xì)胞方面已取得初步進(jìn)展，不過距離實(shí)現(xiàn)真正具有功能性的血液灌注，仍有很長(zhǎng)路要走。

Q：這條長(zhǎng)路會(huì)長(zhǎng)到什么程度呢？

A：

我認(rèn)為需要數(shù)十年時(shí)間。您或許覺得這個(gè)推測(cè)高估了難度。

但我要強(qiáng)調(diào)，大腦血管網(wǎng)絡(luò)的血液灌注功能，是全身系統(tǒng)協(xié)同作用的結(jié)果；為類器官構(gòu)建血管系統(tǒng)，意味著配備一具完整身體。短期內(nèi)不可能在培養(yǎng)皿里造出完整的生命體。

Q：是否可以認(rèn)為，只要突破您所說的技術(shù)瓶頸，就可以培育出全尺寸的類腦器官了？

A：

即便真在培養(yǎng)皿里培育出完全成形、具備血管系統(tǒng)的全尺寸人腦類器官，如果沒有信息的輸入與輸出，它也無法思考任何內(nèi)容。

我們通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：若在發(fā)育階段將動(dòng)物眼睛封閉，后期再給打開，雖視覺功能恢復(fù)正常，大腦卻無法解析視覺信號(hào)——這些動(dòng)物陷入了功能性失明。

上述情況適用于所有感官系統(tǒng)以及我們與世界的全部互動(dòng)。大腦發(fā)育、意識(shí)形成、認(rèn)知構(gòu)建的過程難以脫離完整機(jī)體而存在。倘若大腦從未體驗(yàn)任何事物，它也將想之無物。

Q：類腦器官技術(shù)的發(fā)展日新月異，我們應(yīng)如何把握好界限，明確孰可為孰不可為？

A：

學(xué)界常糾結(jié)于“意識(shí)”的定義與測(cè)量。我不確定大家能否達(dá)成共識(shí)，因?yàn)閺哪撤N意義上說，我甚至只能確定自己腦海中的意識(shí)，對(duì)于近在眼前、與我對(duì)話的您，我都無力證明這具系統(tǒng)是否存有意識(shí)。

當(dāng)然，我們能夠嘗試一些可量化指標(biāo)用以評(píng)估形成意識(shí)所需的條件，例如組織結(jié)構(gòu)、輸入和輸出、發(fā)育成熟度以及尺寸大小等。從這些維度看，實(shí)際上小鼠滿足多項(xiàng)“意識(shí)”標(biāo)準(zhǔn)，但我們絕不會(huì)認(rèn)為嚙齒類具備人類所談?wù)摰哪欠N“意識(shí)”。腦容量是一大關(guān)鍵制約因素。

因此，即便我們培育出完全神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)化的人腦類器官，只要其體積是小的，人類級(jí)意識(shí)就無從產(chǎn)生。相較于直接測(cè)量意識(shí)本身，通過多維度評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)來作間接觀察，應(yīng)當(dāng)是更具實(shí)踐意義的路徑。

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