基因檢測實(shí)現(xiàn)癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療，癌癥治療不再“摸著石頭過河”

在對抗癌癥的漫長征程中，人類曾一度在黑暗中摸索。盡管醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，但癌癥治療仍面臨許多挑戰(zhàn)。然而，隨著基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展，癌癥的診斷和治療迎來了新的機(jī)遇。基因檢測就像一把準(zhǔn)確的鑰匙，它有助于我們更深入地了解癌癥的本質(zhì)，并為患者制定更個(gè)性化和有效的治療計(jì)劃。

關(guān)于基因檢測

傳統(tǒng)抗癌藥物通常針對腫瘤所在的身體部位，對癌細(xì)胞及其周圍健康細(xì)胞進(jìn)行“無差別攻擊”。但如果醫(yī)生能根據(jù)患者腫瘤的獨(dú)特特征，為患者量身定制治療方案，會(huì)怎樣呢？

基因檢測是尋找一個(gè)人基因突變的過程。某些基因的改變可能導(dǎo)致患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，基因檢測結(jié)果可能有助于定制癌癥篩查建議。基因檢測需要采集血液、唾液或皮膚活檢樣本，并將其送至專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析，檢測結(jié)果將返回給醫(yī)生。其中，NGS（下一代測序）技術(shù)是不同于傳統(tǒng)一次只能檢測一次的方法，該技術(shù)能夠一次性高效地對數(shù)十至數(shù)百與癌癥相關(guān)的基因（如EGFR、KRAS等）進(jìn)行快速測序，全面快速地繪制腫瘤的基因突變圖譜。醫(yī)生將傾向于根據(jù)每位患者腫瘤的遺傳特征（即驅(qū)動(dòng)其生長的突變和其他異常）來制定更個(gè)性化的治療方案。

火熱的蛋白表達(dá)靶點(diǎn)

據(jù)美國國家癌癥研究基金會(huì)統(tǒng)計(jì)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了數(shù)十種針對基因突變的藥物，另有數(shù)百種藥物正在研發(fā)中。例如，F(xiàn)DA最初批準(zhǔn)帕博利珠單抗（Keytruda）用于黑色素瘤、肺癌等特定癌癥，后來又批準(zhǔn)其用于治療任何攜帶特定分子特征的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。

這類藥物（如Keytruda）通過激活人體免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞。過去，醫(yī)生主要根據(jù)藥物對患者群體的整體療效來選擇治療方案。但現(xiàn)在，他們可以根據(jù)患者腫瘤的基因特征，選擇像Keytruda這樣的精準(zhǔn)藥物。

HER2靶點(diǎn)

醫(yī)生也建議部分癌癥患者進(jìn)行基因檢測。約25%的乳腺癌患者檢測出HER2陽性，人表皮生長因子受體-2 （HER2）是一種跨膜酪氨酸激酶受體。多年前被發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌細(xì)胞系中擴(kuò)增，并且這種擴(kuò)增被證明在乳腺癌的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中很重要。它的主要功能是接收生長信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和存活。而針對這種快速生長腫瘤的新型藥物療效顯著。

例如DS-8201，這是一款靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

已經(jīng)于2023年在國內(nèi)獲批上市！用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

臨床數(shù)據(jù)顯示，DS-8201相比于化療顯著改善了轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期。DS-8201中位生存期（OS）為22.9個(gè)月，化療組為16.8個(gè)月。24個(gè)月時(shí)的生存率方面，DS-8201也是化療組的2倍多，分別為32.6%和11.8%。

自這些藥物問世以來，HER2陽性患者的預(yù)后已大幅改善，如今HER2靶向藥的應(yīng)用范圍也已擴(kuò)展到乳腺癌以外的其他癌癥，像DS-8201截至目前已獲批肺癌、胃癌等多種適應(yīng)癥。

Trop2

同樣，針對其他新興靶點(diǎn)的藥物研究和開發(fā)方面也取得了重大進(jìn)展。例如，滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2（Trop2）是一種糖蛋白，在多種實(shí)體腫瘤均有表達(dá)，包括：肺癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、甲狀腺癌和膀胱癌。靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），如蘆康沙妥珠單抗(sac-TMT)，已在三陰性乳腺癌等領(lǐng)域展現(xiàn)出卓越療效。

CLDN18.2

Claudin18.2（CLDN18.2）是一種緊密連接分子，主要存在于非惡性胃上皮中，在惡性轉(zhuǎn)化過程中可以在腫瘤細(xì)胞表面接近，可以參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和遷移，在各種實(shí)體瘤患者中得到了廣泛的研究，尤其是在胃腸道癌癥患者中，為癌癥治療提供了一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。靶向CLDN18.2的藥物，如SHR-A1904，已在胃癌等領(lǐng)域展現(xiàn)出顯著療效。

這些突破突顯了基因檢測在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的重要作用。通過檢測患者的特定基因突變或蛋白質(zhì)表達(dá)，醫(yī)生能夠?yàn)槠淦ヅ渥钣行У陌邢蚧蛏镏委熕幬铮瑥亩畲蠡委熜Ч瑸楦喟┌Y患者帶來新的希望。

細(xì)胞免疫治療與TCR-T療法

在眾多創(chuàng)新療法中，細(xì)胞免疫治療尤其令人矚目。其中，TCR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。與CAR-T療法主要識(shí)別細(xì)胞表面抗原不同，TCR-T能夠精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的抗原，這使其在治療實(shí)體瘤方面具有更大潛力。

人類白細(xì)胞抗原（HLA）是存在于大多數(shù)細(xì)胞表面的分子。在TCR-T療法中，HLA就像“運(yùn)輸籃”，將降解后的蛋白質(zhì)片段運(yùn)送到細(xì)胞表面進(jìn)行展示。這使得T細(xì)胞能夠判斷這些蛋白質(zhì)是正常還是異常。

不同個(gè)體的HLA標(biāo)記模式各不相同。目前存在數(shù)千種不同的HLA類型，這些類型通過遺傳獲得（從父母傳給孩子），但某些HLA類型比其他類型更常見。

由于HLA標(biāo)記模式存在個(gè)體差異，在進(jìn)行TCR療法前檢測HLA類型非常重要。

防患于未然：健康人的癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因檢測

基因檢測的價(jià)值遠(yuǎn)不止于此。對于健康人群來說，癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因檢測也可以通過分析DNA，尋找可能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的基因突變（基因變異）。如果檢測發(fā)現(xiàn)突變，意味著某些類型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)可能高于普通人。

基因如何影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)？

您的基因包含指導(dǎo)細(xì)胞生長、分裂和最終死亡的“指令”。當(dāng)這些基因發(fā)生突變時(shí)，健康細(xì)胞可能轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，不受控制地增殖并形成可能擴(kuò)散的腫瘤。大多數(shù)致癌突變并非遺傳，但約5%-10%的癌癥與遺傳自父母的基因突變有關(guān)。癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因檢測通過采集體液（通常是血液或唾液），篩查這些可能遺傳的突變。

重要提示：攜帶癌癥相關(guān)突變并不意味著一定會(huì)患癌，僅代表風(fēng)險(xiǎn)升高。

那么哪些癌癥可能與遺傳突變相關(guān)？

遺傳突變可能增加乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、甲狀腺癌等常見癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。但需注意：癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因檢測不能直接診斷癌癥，而是篩查可能導(dǎo)致癌癥的特定突變。目前已發(fā)現(xiàn)400多個(gè)與遺傳性癌癥相關(guān)的基因，主要分為三類：

1. 腫瘤抑制基因

這類基因通常能抑制癌細(xì)胞生長，但突變后可能導(dǎo)致細(xì)胞失控增殖。常見基因包括：

BRCA基因（與乳腺癌、卵巢癌等密切相關(guān)）

P53基因（重要的抑癌基因）

2. 原癌基因

正常情況下調(diào)控細(xì)胞生長速度，突變后會(huì)轉(zhuǎn)化為致癌基因，加速癌癥發(fā)展。多數(shù)致癌基因是后天獲得的，但少數(shù)可能遺傳。

3. DNA修復(fù)基因

健康狀態(tài)下負(fù)責(zé)修復(fù)DNA錯(cuò)誤，突變后修復(fù)功能失效，累積的損傷可能引發(fā)癌癥。

何時(shí)需要進(jìn)行檢測？

如果您的個(gè)人或家族病史提示可能存在遺傳性癌癥突變，醫(yī)生可能建議檢測。以下情況需重點(diǎn)關(guān)注：

• 個(gè)人因素

患有多種不同類型的癌癥

年輕時(shí)（通常低于50歲）確診癌癥

患有與您年齡/性別不符的罕見癌癥

同一器官雙側(cè)患病（如雙側(cè)腎臟或乳腺）

出現(xiàn)特定遺傳性癌癥綜合征的癥狀（如神經(jīng)纖維瘤病1型伴隨非癌性腫瘤）

屬于已知高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的種族/民族群體，且有其他風(fēng)險(xiǎn)因素

• 家族史線索

多位直系親屬患同一種癌癥

家族中多人年輕時(shí)患癌

單側(cè)家族親屬集中患某種癌癥

已知家族成員攜帶遺傳性癌癥突變

注意：一級(jí)親屬（父母、兄弟姐妹、子女）的癌癥病史通常更重要，但遠(yuǎn)親病史有時(shí)也需考慮。不確定時(shí)請咨詢醫(yī)生。在極高風(fēng)險(xiǎn)的情況下（如明確的家族史和基因突變），醫(yī)生可能會(huì)建議進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)，如安吉麗娜·朱莉所做的預(yù)防性乳腺切除術(shù)，這能顯著降低患癌風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)語

癌癥基因檢測作為一種新興的技術(shù)，為癌癥的診斷和治療帶來了新的希望。它不僅可以幫助癌癥患者實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，提高治療效果，還可以為患者家屬和其他健康人群提前預(yù)警遺傳風(fēng)險(xiǎn)，甚至還可以幫助醫(yī)生獲得科學(xué)決策依據(jù)，優(yōu)化治療方案。相信隨著基因檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，癌癥的治療將會(huì)取得更加顯著的成效，為更多的患者帶來健康和希望。