劉如謙：希望個性化基因治療幫助1000名患者

導讀

劉如謙是博德研究所核心成員、基因編輯先驅，同時擔任理查德.默金教授（ Richard Merkin Professor ）及默金醫療轉化技術研究所所長。 除博德研究所的職務外，他還擔任哈佛大學托馬斯 ? 達德利 ? 卡伯特自然科學教授及霍華德 ? 休斯醫學研究所（ HHMI ）研究員。

作為 堿基編輯技術和先導編輯技術的發明人，劉如謙 提出了一個框架，有望在 2030 年前利用個性化基因編輯療法治療 1000 名患者。

潘展|翻譯

2025年5月，研究人員宣布，一名出生時無法正常代謝膳食蛋白質的男嬰K?J?馬爾登（K.J.Muldoon）成為首位接受定制化基因編輯療法治療的患者。該療法基于博德研究所核心成員劉如謙實驗室研發的技術，是一系列新型藥物中首個進入測試階段的療法——這類藥物通過修復患者特有的基因拼寫錯誤來治療罕見病。

治療馬爾登的團隊由費城兒童醫院和賓夕法尼亞大學（U.Penn）的醫師科學家基蘭?穆蘇努魯（Kiran Musunuru）與麗貝卡?阿倫斯-尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）共同領導。

馬爾登 所接受的治療部分療法基于堿基編輯技術 —— 這是劉如謙團隊于 2016 年開發的一種基因編輯技術，可直接將單個 DNA 堿基對轉換為另一種堿基對。另有部分療法則采用先導編輯技術——劉如謙團隊 2019 年率先研發出該技術，能夠實現各類小型 DNA 修正。目前，這兩類技術已進入至少 19 項臨床試驗，其中 7 項試驗已公布臨床結果。所有結果均顯示，堿基編輯或先導編輯為患者帶來了獲益。

如今，馬爾登的健康狀況良好，劉如謙及該領域的其他研究者希望能復制這一成功。他們計劃借助科學、醫學、監管及生產領域的創新，實現馬爾登所接受的這類按需基因療法的規模化生產，使其成為危及生命的罕見遺傳病的標準治療方案。

為深入了解相關情況，劉如謙進行了對話。

問：能否介紹一下男嬰馬爾登的情況？您實驗室的研究對此有何貢獻？

劉如謙：馬爾登出生時患有一種嚴重的遺傳病，病因是單個堿基的基因突變導致肝臟無法正常清除血液中的氨，進而使氨蓄積至有毒水平，甚至可能致命。患有這種疾病的嬰兒中，約有一半無法存活過嬰兒期，即便存活，也往往會遭受長期腦損傷。

治療馬爾登的工作是一場眾人協作的攻堅戰，涉及眾多研究者，由基蘭?穆蘇努魯（Kiran Musunuru）和麗貝卡?阿倫斯-尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）共同牽頭。我實驗室的貢獻在于研發了堿基編輯技術——正是這項技術使修正馬爾登的基因突變成為可能；同時，我們還向基蘭和麗貝卡推薦了堿基編輯器的特定組件，這些組件最終被用于治療馬爾登。

我們之所以能研發出堿基編輯技術，離不開美國國立衛生研究院（NIH）的關鍵資助，以及哈佛大學和博德研究所的研究者與合作者提供的資源、支持和專業知識。

參與治療的團隊展開了一場與時間賽跑的壯舉，他們在不到7個月的時間里完成了以往可能需要7年才能完成的工作。這一史無前例的成就包括：診斷出馬爾登的特定基因突變、構建該疾病的小鼠模型、確定最優堿基編輯器、進行全面的安全性分析、與丹納赫公司合作生產治療藥物、開展毒性研究，以及獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）對該試驗的批準。

治療結果堪稱重大成功。在接受堿基編輯器注射（該編輯器修正了其肝細胞中單個堿基的拼寫錯誤）后，馬爾登的血氨水平降至嬰兒正常范圍的上限。如今，他已能耐受膳食中的蛋白質，并且達到了該疾病患者通常無法實現的發育里程碑。盡管醫生們對過早使用“治愈”一詞持謹慎態度，但這對馬爾登的家人及所有參與者而言，都是一場勝利。

問：您實驗室研發的另一項基因編輯技術——先導編輯，近期是否取得了成功？

劉如謙：是的。在近期另一項令人振奮的醫學里程碑事件中，我參與聯合創立的先導醫學公司的科學家宣布，首次使用先導編輯藥物治療了一名人類患者。該患者是一名18歲青年，因DNA中缺失兩個堿基而患有免疫缺陷。研究人員利用先導編輯技術，將缺失的兩個堿基插入其造血干細胞中，再將這些干細胞移植回他的骨髓。

治療成功恢復了他免疫系統中缺失的功能，目前第二名患者也已接受治療，且編輯效率更高（達90%）。堿基編輯與先導編輯技術共同構成了強大的工具，有望為更多患者帶來基因治療方案。

問：馬爾登并非首位接受堿基編輯療法的患者，為何他的病例意義重大？又為何其治療方案難以復制？

劉如謙：確實，2022年，艾莉莎?塔普利（Alyssa Tapley）成為首位接受堿基編輯療法的人類患者，該療法用于治療她危及生命且對其他治療無響應的T細胞白血病。醫生提取了捐贈者的T細胞，對其進行了三次精準的堿基編輯，改造后的T細胞能夠攻擊白血病細胞，同時不損傷健康細胞。在輸注編輯后的細胞后，治療迅速清除了她體內的癌細胞，如今她已保持無癌狀態超過三年。該療法做為“現成可用型”的治療方案，在同一試驗中，對其他T細胞白血病患者也顯示出潛力。

而馬爾登的情況則不同，他攜帶一種獨特的基因突變，導致肝細胞功能異常，因此需要一種個性化的、獨一無二的療法。此外，該療法需直接遞送至其體內的肝細胞，這一目標通過將堿基編輯器包裹在脂質納米顆粒中實現，這種遞送系統的原理與為數十億人遞送新冠疫苗的系統類似。

他所接受的定制化治療，源于多個團隊前所未有的協作與協同，但該療法是為修正馬爾登的特定突變而設計的，可能永遠不會用于治療其他人。對于全球每年出生的1000萬名患有罕見遺傳病的嬰兒而言，這種“全力以赴”的治療模式目前既不可行，也不具備商業可行性。

問：我們如何才能跳出這種“英雄式”的單次治療模式，讓個性化基因治療成為標準治療方案？

劉如謙：首先，有一點必須銘記，所有這些進展都源于公共資金對基礎科學的投入。沒人能預料到，對細菌中重復DNA序列的研究，最終會催生出能挽救嬰兒生命的藥物——但事實確實如此。要充分發揮這些發現的潛力，我們必須繼續這類投入。

目前正在進行的19項堿基編輯和先導編輯臨床試驗中，在美國境外開展的試驗數量超過了美國境內——盡管這些核心編輯技術均誕生于美國。這在一定程度上反映出其他國家對這些技術的投入力度更大，且啟動臨床試驗的監管壁壘更低。

當前的挑戰在于，即便科學層面取得成功，也無法保證存在一條經濟可行的路徑將這些新藥送達有需要的患者手中。但我相信，憑借合理的框架和適當的支持，到2030年，我們至少能利用個性化基因治療幫助1000名患者。這不僅能改變患者的生活，還能為醫療體系節省數十億美元。這些資金原本用于控制癥狀，而通過修復疾病根源，這些癥狀完全可以得到緩解。要實現這一目標，我們需要一套全新的藥物研發與審批體系。

問：這套體系可能具備哪些特征？

劉如謙：我們中部分人提議建立國家介入遺傳學中心——這是一類獲得FDA認證的卓越中心，其建立需要大量的組織協調與支持。這類中心應包含五大核心部分：用于識別并優化基因編輯工具及其遞送載體的快速診斷與治療研發平臺；可快速運作且適用于小規模生產的化學、生產與控制（CMC）能力；用于開展細胞、嚙齒動物、非人靈長類動物或虛擬毒理學評估的平臺；重要的是，針對僅涉及少數患者的臨床試驗，需基于“適應性監管”原則——即根據現有數據和獲益-風險比，制定簡化的臨床試驗審批路徑。最后，用于共享上述資源、以及由此產生的寶貴臨床前和臨床數據所需的資源與數據共享平臺。

全球每年有1000萬名嬰兒出生時患有10000種罕見遺傳病中的某一種，從原理上講，其中許多疾病如今已可通過基因藥物治療。我們應當能夠構建一個模塊化系統，將個性化基因編輯打造為可擴展的基礎設施。這是實現終極目標的重要一步，讓每一位被診斷出患有罕見遺傳病的患者都能及時獲得挽救生命的治療。

通過這一努力所獲得的洞見，將推動未來多輪治療領域的創新，同時也有助于在可預見的未來鞏固美國在基因醫學領域的領先地位。

https://www.broadinstitute.org/news/qa-one-scientists-bold-vision-make-demand-treatments-routine-life-threatening-rare-genetic

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