多線耐藥合并間肺、罕見ALK融合及復(fù)雜耐藥后的治療抉擇MDT回顧

整理：雨過天晴

審核：張蕻梅教授、錢哲教授、鷹版

在肺癌治療過程中，多學(xué)科綜合診療（MDT）模式通過整合多個(gè)科室的專業(yè)力量，可為患者提供更科學(xué)、全面、精準(zhǔn)的個(gè)性化治療，提高復(fù)雜肺癌患者的治療效果和生活質(zhì)量。在12月9日舉辦的第九期“肺常守護(hù)，北京胸科醫(yī)院MDT云端護(hù)航行動(dòng)”線上活動(dòng)中，主持人北京胸科醫(yī)院腫瘤中心錢哲教授介紹，該系列活動(dòng)自啟動(dòng)以來已邀請來自腫瘤內(nèi)科、胸外科、放療科、影像科及病理科等多領(lǐng)域?qū)＜?，共同為眾多疑難肺癌病例提供了全面、專業(yè)的診療建議。為了讓更多患者能夠享受到這一服務(wù)，醫(yī)院已將MDT會診固定為每周三下午常規(guī)舉行，患者可在每周三上午通過腫瘤門診進(jìn)行現(xiàn)場咨詢或預(yù)約。

為了幫助未能觀看直播的患者及家屬掌握核心內(nèi)容，小編將第九期會診中的三個(gè)病理討論內(nèi)容進(jìn)行了系統(tǒng)梳理與匯總，希望能為更多人的抗肺癌之路提供實(shí)用參考。

點(diǎn)擊文末左下方【閱讀原文】可觀看直播回放，建議患者以線上視頻實(shí)際專家講述為主。

主持人

錢 哲教授 北京胸科醫(yī)院腫瘤中心

討論專家：

林 根教授 北京胸科醫(yī)院腫瘤中心

張 旭教授 北京胸科醫(yī)院放療科

鄭曉彬教授 北京胸科醫(yī)院腫瘤中心

董宇杰教授 北京胸科醫(yī)院病理科

賀 偉教授 北京胸科醫(yī)院影像科

王春茂教授 北京胸科醫(yī)院胸外科

病例一：多線耐藥伴間質(zhì)性肺炎的綜合治療抉擇

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患者訴求：

1、 2025年4月第4次單免后，因真菌感染肺孢子菌合并間肺爆發(fā)，?？鼓[瘤治療7個(gè)多月，CEA飆升至181，PET-CT（2025年11月10日）顯示多發(fā)轉(zhuǎn)移至肝臟、小腸等，因間質(zhì)性肺炎無法免疫治療，下一步有哪些治療方案？

2、FISH檢測提示MET擴(kuò)增，是否有必要聯(lián)用或單用MET靶向藥物？

3、是否可以使用蘆康沙妥珠單抗？

張旭教授（放療科）

作為放療科醫(yī)生，個(gè)人認(rèn)為該病例中包含放療的治療環(huán)節(jié)規(guī)范且成功，但放療前后的治療，尤其是免疫聯(lián)合抗生素的治療方案可能存在一些問題。放療相關(guān)內(nèi)容暫無過多補(bǔ)充說明，首先請影像科對該患者的影像資料進(jìn)行解讀。

賀偉教授（影像科）

該患者右上肺存在兩個(gè)軟組織結(jié)節(jié)，病變具有較為典型的分葉、毛刺，其中一個(gè)結(jié)節(jié)位于縱隔旁，與骨骼看似無明顯關(guān)聯(lián)，二者間脂肪間隙清晰。已知患者經(jīng)穿刺確診為腺癌，但目前尚無法明確穿刺靶點(diǎn)。該病變屬于右上肺雙原發(fā)癌，還是由其中一個(gè)病灶原發(fā)并發(fā)生肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，這是需要明確的第一個(gè)關(guān)鍵問題。

其次，結(jié)合PET-CT檢查結(jié)果，患者當(dāng)時(shí)已出現(xiàn)鎖骨上及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且穿刺證實(shí)為腺癌轉(zhuǎn)移。經(jīng)過放療聯(lián)合免疫治療后，影像顯示右肺縱隔旁出現(xiàn)片狀實(shí)變影，符合放射性肺炎改變；此外，雙肺胸膜下可見多發(fā)磨玻璃密度影，伴網(wǎng)狀改變，提示存在間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)。

結(jié)合患者整體治療過程，首先考慮上述間質(zhì)性肺炎為免疫相關(guān)性肺炎。但需注意，患者本身患有自身免疫性疾病，因此存在兩種可能性：一是治療過程中自身免疫性疾病加重，二是發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎。推測免疫科已針對此情況開展過相關(guān)診療評估，綜合判斷仍以免疫相關(guān)性肺炎為主要考慮。

董宇杰教授（病理科）

患者右肺腫瘤性病變的診斷明確。從免疫組化結(jié)果來看，患者不僅存在SMARCA4（BRG1）缺失，還伴有SMARCA2（BRM）缺失，且腺癌與鱗癌相關(guān)指標(biāo)均為陰性，這表明該穿刺標(biāo)本未能明確腺鱗癌的具體分型。在臨床中，BRG1或BRM缺失的腫瘤通常分化極差，活檢標(biāo)本往往難以精準(zhǔn)分型。此外，免疫組化顯示 Claudin 4 陽性，可明確該病變?yōu)榈头只?。需要注意的是，SMARCA4與SMARCA2在細(xì)胞內(nèi)功能相同，均參與染色體修復(fù)及DNA損傷修復(fù)，二者缺失會導(dǎo)致染色體重塑與修復(fù)功能喪失，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤增殖。

此類基因缺失腫瘤具有分化差、侵襲性強(qiáng)的特點(diǎn)，且會削弱抗原呈遞能力，這意味著其對免疫治療的響應(yīng)可能較差?；颊叩腜D-L1檢測結(jié)果顯示TPS＜1%，接近陰性表達(dá)。分子病理檢測（推測采用二代測序技術(shù)）除檢出上述兩種基因缺失外，還發(fā)現(xiàn)其他伴隨突變，這些突變會形成免疫排斥型微環(huán)境，減少T細(xì)胞浸潤，進(jìn)一步降低免疫治療效果。同時(shí)，患者TMB（腫瘤突變負(fù)荷）處于中等水平，從這一指標(biāo)來看，其對免疫治療的反應(yīng)也可能欠佳。

另外，患者存在MET擴(kuò)增，GCN（基因拷貝數(shù)）為6.3，屬于中等水平擴(kuò)增。但二代測序技術(shù)無法區(qū)分MET擴(kuò)增是局部擴(kuò)增還是多體擴(kuò)增，因此建議采用FISH（熒光原位雜交）技術(shù)對該擴(kuò)增情況進(jìn)一步驗(yàn)證。

王春茂教授（胸外科）

該患者為N3期患者，針對其治療方案，當(dāng)時(shí)考慮的新輔助治療或許稱之為轉(zhuǎn)化治療更為準(zhǔn)確。二者的核心區(qū)別在于適用人群：新輔助治療主要針對可切除或潛在可切除的患者，通過化免治療等手段創(chuàng)造更優(yōu)的手術(shù)條件；轉(zhuǎn)化治療則針對初始不可手術(shù)的患者，借助藥物治療使患者獲得手術(shù)機(jī)會。對于N3期患者，目前臨床實(shí)踐中并不傾向于采用新輔助化免治療。結(jié)合該患者當(dāng)前良好的身體狀況，遵循現(xiàn)有治療模式，采取同步放化療后再進(jìn)行免疫維持治療，或許是更優(yōu)的治療方案。其他多為內(nèi)科相關(guān)治療內(nèi)容，請其他專家進(jìn)一步給出針對性建議。

鄭曉彬教授（腫瘤內(nèi)科）

該患者初始為雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N3期病例，曾接受化療聯(lián)合免疫治療。從病理分型來看，其治療需參照驅(qū)動(dòng)基因陰性肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，此類患者總體預(yù)后較差。針對該類型肺癌，一線治療推薦以聯(lián)合治療為主，如免疫聯(lián)合抗血管生成聯(lián)合化療的模式。患者此前處于不可切除的ⅢC期時(shí)，曾使用免疫治療，但因本身存在雙肺間質(zhì)性改變，治療后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎加重，遂停用抗腫瘤治療近半年，期間接受激素及抗炎治療。目前患者已進(jìn)展至晚期，伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移、盆腔小腸轉(zhuǎn)移，而肝多發(fā)轉(zhuǎn)移本身即為預(yù)后不良因素，加之患者還合并系統(tǒng)性硬化等自身免疫性疾病，且曾出現(xiàn)肺孢子菌感染，治療需重點(diǎn)權(quán)衡腫瘤治療與共病治療的平衡。

基于上述情況，從治療平衡角度，推薦口服化療藥物（如長春瑞濱膠囊）進(jìn)行節(jié)拍化療，聯(lián)合抗肺間質(zhì)纖維化藥物（如尼達(dá)尼布），后者兼具抗血管生成作用，該聯(lián)合方案可較好平衡抗腫瘤治療與共病管理。長春瑞濱膠囊口服節(jié)拍化療適用于高齡、PS評分較差及合并癥較多的患者，其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，且因采用每周三次口服給藥方式，若出現(xiàn)不良反應(yīng)可及時(shí)停藥并對癥處理，安全性相對可控。

關(guān)于MET擴(kuò)增問題，MET抑制劑雖可針對該靶點(diǎn)，但患者存在間質(zhì)性肺炎等需重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)?？紤]到患者本身肺基礎(chǔ)條件差，并且已存在間質(zhì)性改變，現(xiàn)階段不適合嘗試MET抑制劑。

對于蘆康沙妥珠單抗，該藥物為抗體偶聯(lián)藥物（ADC），雖已獲批二線治療適應(yīng)癥，但需警惕其間質(zhì)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率超過20%，且不良反應(yīng)處理較免疫相關(guān)肺炎更為棘手。結(jié)合患者肺基礎(chǔ)疾病狀況，目前不建議使用該藥物。

林根教授（腫瘤中心）

該患者后續(xù)治療方案制定的核心難點(diǎn)在于肺間質(zhì)性改變,患者存在放射性肺炎基礎(chǔ)上合并免疫性肺炎，且后續(xù)出現(xiàn)感染，其肺功能儲備狀況直接決定治療方案的抉擇。盡管患者病情復(fù)雜，但可選治療方案仍較為豐富，在暫不考慮肺間質(zhì)性改變及肺功能影響的前提下，主要有以下幾類方向:

第一，單藥化療。個(gè)人不建議選用紫杉醇，因患者此前已使用過該藥物，再次應(yīng)用起效概率較低。臨床中雖有多種其他藥物可作為單藥化療選擇，但單藥化療客觀緩解率較低，有效率約不足10%。

第二，針對MET擴(kuò)增的治療?；颊叽饲巴ㄟ^NGS檢測提示MET擴(kuò)增，相對拷貝數(shù)為6點(diǎn)多（報(bào)告為6-10級）。需明確的是，NGS檢測所得拷貝數(shù)為相對值，受正常組織含量占比影響，可作為半定量參考指標(biāo)。臨床數(shù)據(jù)顯示，在NGS檢測拷貝數(shù)≥10的患者中，MET抑制劑具有一定療效。MET抑制劑的發(fā)展歷程中，早期有克唑替尼，后續(xù)也有多種新型抑制劑問世，但整體有效率不及MET 14號外顯子跳變患者使用。其主要不良反應(yīng)集中在肝功能損害、消化道反應(yīng)及水腫等。個(gè)人很認(rèn)可鄭曉彬教授關(guān)于需警惕間質(zhì)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)，在謹(jǐn)慎評估的前提下，MET抑制劑可作為可選方案之一。

第三，ADC藥物治療。針對此前提及的SMARCA4未分化腫瘤，需要注意的是，此類腫瘤與其他伴有SMARCA4基因缺失的腫瘤是完全不同的概念，目前關(guān)于ADC藥物用于SMARCA4未分化腫瘤的療效證據(jù)極少，數(shù)據(jù)尚不明確。此外，針對MET的ADC藥物及TROP-2 ADC藥物也可作為潛在嘗試方向，但需注意相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：TROP-2 ADC藥物存在骨髓抑制、口腔黏膜炎癥等較多不良反應(yīng)，且可能加重間質(zhì)性肺炎；同時(shí)，針對MET的ADC藥物部分仍處于臨床研究階段，以患者目前病情來看，大概率無法入組。

第四，雙特異性抗體聯(lián)合化療。鑒于患者存在MET擴(kuò)增，可考慮埃萬妥單抗（EGFR/MET雙抗）聯(lián)合單藥化療的方案。但該藥物存在明顯局限性：主要不良反應(yīng)為嚴(yán)重皮膚黏膜反應(yīng)，且過敏、輸液反應(yīng)發(fā)生率較高（約60%-70%），需預(yù)防性抗凝治療，同時(shí)藥物費(fèi)用較高。

綜合以上分析，林根教授提出核心建議：首先，需重新精準(zhǔn)評估患者肺功能，通過仔細(xì)閱片及肺功能檢測，明確肺功能儲備狀況，為治療方案選擇提供關(guān)鍵依據(jù)；其次，在多種治療方案中，需結(jié)合肺功能評估結(jié)果，重點(diǎn)權(quán)衡療效與藥物潛在副作用。

病例二：罕見ALK融合亞型的耐藥機(jī)制解析

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患者訴求：

1、對增大最明顯的病灶進(jìn)行檢測，明確提示ALK陽性和MET擴(kuò)增，是否可以考慮在化療基礎(chǔ)上加上能兼顧ALK和MET的靶向藥？

2、雖然PD-L1表達(dá)為85%，但是患者有明確的ALK和MET驅(qū)動(dòng)基因陽性，第二份基因檢測報(bào)告還提示STK11突變，微衛(wèi)星不穩(wěn)定為MSI-L，這些是否都預(yù)示著免疫治療的效果不理想甚至有超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，在化療聯(lián)合靶向，還是化療聯(lián)合免疫的選擇上，優(yōu)先推薦化療聯(lián)合什么？

董宇杰教授（病理科）

患者共進(jìn)行三次病理活檢，分別為右側(cè)頸部淋巴結(jié)、右肺及左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)活檢，腺癌診斷明確。三次活檢均檢測到ALK-KLC1融合突變，其中ALK-KLC1與KLC1-ALK融合本質(zhì)一致，均為KLC1基因與ALK基因融合，僅因基因上下游位置不同而表述有差異，融合意義無區(qū)別。

具體來看各次活檢結(jié)果：第一次右頸淋巴結(jié)活檢顯示PD-L1高表達(dá)（85%），同時(shí)檢測到ALK-KLC1融合及PTEN、EGFR伴隨突變。其中，PTEN突變可能預(yù)示靶向治療效果不佳，EGFR突變可能激活相關(guān)信號通路，對靶向治療產(chǎn)生負(fù)向影響；且ALK-KLC1融合屬于ALK罕見融合，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，此類罕見融合對TKI治療效果欠佳，推測與相關(guān)負(fù)向伴隨突變有關(guān)。

第二次右肺穿刺活檢中，免疫組化檢測顯示EGFR蛋白高表達(dá)（3+），提示EGFR信號通路可能存在擴(kuò)增，而EGFR信號通路激活是ALK靶向治療后繼發(fā)耐藥的常見原因；同時(shí)檢測到STK11伴隨突變，該突變會降低腫瘤對藥物的敏感性。

第三次左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌活檢顯示，ALK-KLC1融合持續(xù)存在，且新增MET擴(kuò)增，經(jīng)FISH方法驗(yàn)證確認(rèn)，而MET擴(kuò)增亦是ALK靶向治療后繼發(fā)耐藥的常見原因。

綜上，患者ALK-KLC1罕見融合突變持續(xù)存在，且不同活檢標(biāo)本中均檢測到PTEN、EGFR、STK11突變及MET擴(kuò)增等伴隨異常，這些均為ALK-TKI藥物治療效果不佳的潛在因素，且部分異常與靶向治療耐藥密切相關(guān)，從病理角度提示患者可能對ALK-TKI藥物存在原發(fā)性耐藥。

鄭曉彬教授（腫瘤內(nèi)科）

該患者的基因分型屬于ALK融合中的罕見類型。在ALK融合突變中，最常見的EML4-ALK融合占比超80%，其余為各類罕見亞型。進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，患者同時(shí)存在KLC1在前、ALK在后的融合亞型，以及ALK在前、KLC1在后的融合亞型。既往已有文獻(xiàn)對不同ALK融合亞型進(jìn)行匯總分析，結(jié)果表明：此類罕見融合變異類型，患者接受ALK抑制劑治療后的無進(jìn)展生存期（PFS）相對更短，預(yù)后較差，治療療效不佳。基于此，請影像科結(jié)合影像學(xué)結(jié)果分析，患者接受治療后，肺部腫瘤負(fù)荷相關(guān)表現(xiàn)（包括癌性淋巴管炎、肺轉(zhuǎn)移灶）的變化，究竟屬于腫瘤進(jìn)展，還是與靶向藥物治療相關(guān)的特殊反應(yīng)？

賀偉教授（影像科）

結(jié)合患者11月23日的影像資料，可見右肺門病變、右肺中葉肺不張、支氣管狹窄，核心表現(xiàn)為雙肺彌漫性多發(fā)小葉間隔增厚、網(wǎng)狀影，伴多發(fā)結(jié)節(jié)，雙肺門間質(zhì)增粗，同時(shí)存在多發(fā)縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大、右側(cè)胸腔積液及心包積液。患者此前接受過靶向治療與化療，本次影像最突出的特征為間質(zhì)性病變顯著，肺門增大且支氣管周圍組織增粗。

從影像表現(xiàn)分析，高度懷疑癌性淋巴管炎。首先，若網(wǎng)狀影中多發(fā)結(jié)節(jié)呈念珠樣改變，則更支持該診斷；其次，左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)增大也可作為間接佐證。此次影像中伴隨的多發(fā)結(jié)節(jié)，也更傾向于癌性淋巴管炎的表現(xiàn)。另外，還需排除心衰相關(guān)改變，此次檢查顯示心包積液較前增多，且新增右側(cè)胸腔積液，需結(jié)合臨床進(jìn)一步鑒別。

張旭教授（放療科）

該患者無論肺內(nèi)還是全身病灶均呈彌漫性分布，波及范圍較廣，且存在明確ALK突變，因此治療核心需以全身治療為主，包括靶向治療、化療等。

局部治療可在全身治療基礎(chǔ)上，針對特定情況擇機(jī)介入：首先，關(guān)于左鎖骨上淋巴結(jié)增大問題，在獲取病理明確突變狀態(tài)及是否存在新變異后，若該病灶仍無法控制，可考慮放療干預(yù)；若雙側(cè)鎖骨上均有病灶，或右側(cè)頸部病灶位置較低，在確保不影響全身治療、且能控制放療損傷的前提下，可對進(jìn)展明顯的區(qū)域?qū)嵤┓暖煟砸种凭植窟M(jìn)展并輔助全身治療。其次，針對骨轉(zhuǎn)移，需結(jié)合患者癥狀判斷，若存在疼痛癥狀，且轉(zhuǎn)移部位為承重骨或與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)，可考慮局部骨放療緩解癥狀。放療的核心原則為，以全身治療為前提，僅在局部病灶進(jìn)展或引發(fā)疼痛等不適癥狀時(shí)，酌情開展局部放療。

王春茂教授（胸外科）

該病例為廣泛轉(zhuǎn)移的晚期患者，從外科治療角度而言，干預(yù)空間非常有限，局部寡轉(zhuǎn)移或進(jìn)展病灶更適合由放療科擇機(jī)處理。

需明確的是，該患者與經(jīng)典ALK融合突變病例存在顯著差異：對于經(jīng)典ALK融合突變患者，即便存在廣泛轉(zhuǎn)移，多數(shù)通過靶向藥物治療可實(shí)現(xiàn)較好控制，在此基礎(chǔ)上，若肺部原發(fā)病灶等局部病灶局限，部分病例可獲得外科手術(shù)切除的機(jī)會，臨床中我們也積累了相關(guān)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)。但該患者為ALK融合罕見突變，且經(jīng)洛拉替尼等藥物治療后療效不佳，病情控制效果未達(dá)預(yù)期，目前已不具備外科手術(shù)干預(yù)的條件。因此，建議該病例后續(xù)治療以內(nèi)科與放療科為主，外科暫不具備介入指征。

林根教授（腫瘤中心）

首先就ALK基因檢測結(jié)果補(bǔ)充說明：患者同時(shí)存在3'端融合與5'端融合，這是ALK抑制劑療效不佳甚至原發(fā)耐藥的常見原因。二代測序因讀長僅100多個(gè)堿基對（BP），可能呈現(xiàn)兩種融合形式，一是基因與ALK融合后再連接另一基因形成三段編碼序列，二是不同基因分別與ALK融合且呈分離狀態(tài)。已有明確數(shù)據(jù)證實(shí)，這種情況是導(dǎo)致ALK抑制劑原發(fā)耐藥或無進(jìn)展生存期（PFS）顯著縮短的主要因素，因此建議患者家屬放棄ALK抑制劑治療方案，該方案已不具備臨床獲益可能。

其次關(guān)于MET擴(kuò)增問題，患者多病灶檢測中僅單一病灶出現(xiàn)MET擴(kuò)增，這種情況大概率為亞克隆擴(kuò)增，是腫瘤異質(zhì)性的表現(xiàn)，從治療角度而言不推薦針對MET擴(kuò)增進(jìn)行靶向干預(yù)。

最后關(guān)于免疫相關(guān)指標(biāo)及治療方案，患者PD-L1表達(dá)率達(dá)85%且微衛(wèi)星穩(wěn)定，需明確的是，PD-L1、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等指標(biāo)僅能預(yù)測單藥免疫治療療效，對免疫聯(lián)合化療的療效無預(yù)測價(jià)值。無論P(yáng)D-L1表達(dá)高低，均無法判斷免疫聯(lián)合化療的有效性。結(jié)合患者癌性淋巴管炎、心包積液等病情，推薦優(yōu)先采用伊沃西單抗聯(lián)合單藥化療（如紫杉醇）方案，伊沃西單抗作為VEGF/PD-1雙抗，兼具抗血管生成與免疫調(diào)節(jié)雙重作用，療效優(yōu)于傳統(tǒng)PD-1單抗，其抗血管作用對控制癌性淋巴管炎、心包積液等病變也有積極意義。其他抑制劑聯(lián)合化療方案雖可考慮，但伊沃西單抗聯(lián)合紫杉醇為首選推薦，后續(xù)用藥可根據(jù)治療反應(yīng)再行調(diào)整。

病例三：ALK-TKI耐藥后多靶點(diǎn)共存的治療策略

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患者訴求：

1、目前已對腹膜轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行組織活檢及基因檢測，如果基因檢測報(bào)告與之前的血檢報(bào)告存在出入，應(yīng)該以哪個(gè)為準(zhǔn)？血檢報(bào)告中的MET擴(kuò)增消失，是否是真的消失還是血檢的準(zhǔn)確性不夠？

2、目前有針對BRAF-V600E的靶向藥物，是否可以考慮聯(lián)用？如何調(diào)整后續(xù)用藥？

3、針對新增病灶是否有必要局部治療？是否可以嘗試質(zhì)子治療？放療的時(shí)機(jī)應(yīng)該是在病灶穩(wěn)定時(shí)還是在出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)？

董宇杰教授（病理科）

該患者的基因檢測以血液檢測為主，2024年2月初次檢測顯示存在經(jīng)典的EML4-ALK融合，且伴隨TP53突變；2025年1月復(fù)查時(shí)，仍為EML4-ALK融合與TP53突變；2025年4月檢測發(fā)現(xiàn)MET 擴(kuò)增（拷貝數(shù)6.0），提示靶向治療過程中出現(xiàn)繼發(fā)基因突變。2025年12月檢測進(jìn)一步顯示，患者出現(xiàn)ALK激酶域突變（屬于ALK依賴性耐藥突變），同時(shí)在原有TP53突變基礎(chǔ)上新增BRAF V600E突變。

從耐藥機(jī)制來看，ALK靶向治療的繼發(fā)耐藥常涉及細(xì)胞旁路激活或下游信號通路改變，而BRAF作為ALK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵下游因子之一，其V600E突變也是其中一種。目前患者血液檢測結(jié)果顯示，既存在ALK本身的激酶域突變，又出現(xiàn)下游通路的BRAF V600E突變，這兩類突變共同導(dǎo)致了患者對ALK-TKI藥物產(chǎn)生耐藥。

賀偉教授（影像科）

相關(guān)影像報(bào)告已對病情進(jìn)行詳細(xì)說明，核心結(jié)論也比較明確，患者存在骨轉(zhuǎn)移、腹膜后及腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余細(xì)節(jié)在前期介紹中已充分闡述，此處就不再贅述。

張旭教授（放療科）

該患者轉(zhuǎn)移部位較多，包括骨、腹腔淋巴結(jié)、腎上腺，其中骨轉(zhuǎn)移累及胸11、腰1等承重骨，且患者存在腰痛癥狀，因此局部放療具備必要性。胸腰椎作為上半身承重核心，若病變伴隨癥狀，需通過放療干預(yù)以降低骨折、截癱風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于放療技術(shù)選擇，患者詢問質(zhì)子治療的可行性，需明確質(zhì)子治療雖為高端技術(shù)，但費(fèi)用高昂（一個(gè)療程約28萬元）；即便不考慮費(fèi)用，從病灶分布來看（腰椎、腹腔淋巴結(jié)、腎上腺），質(zhì)子治療并非最優(yōu)選擇，TOMO技術(shù)更適合這類多部位、不規(guī)則、靶區(qū)相鄰的病灶需求，因此即便經(jīng)濟(jì)條件允許，質(zhì)子治療也不應(yīng)作為首選。

此外，病例顯示患者存在腦轉(zhuǎn)移且伴隨一側(cè)臉部不適，需優(yōu)先明確該癥狀是否源于腦轉(zhuǎn)移，以及近期用藥后腦轉(zhuǎn)移的控制狀態(tài)。在各類轉(zhuǎn)移灶的局部治療優(yōu)先級中，腦轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移屬于致命性轉(zhuǎn)移，需優(yōu)先處理；骨轉(zhuǎn)移雖存在骨折、截癱風(fēng)險(xiǎn)，但優(yōu)先級低于腦轉(zhuǎn)移，若腦轉(zhuǎn)移控制不佳或臉部癥狀明確與腦轉(zhuǎn)移相關(guān)，應(yīng)優(yōu)先開展頭部放療。

關(guān)于放療介入時(shí)機(jī)，建議在全身治療有效且病情穩(wěn)定階段介入，屬于聯(lián)合治療策略；若等待病灶進(jìn)展后再行放療，則僅為挽救性治療。需對所有轉(zhuǎn)移灶按“輕重緩急”排序，優(yōu)先處理威脅生命、影響生活質(zhì)量或伴隨癥狀的病灶，在全身治療間歇期依次開展局部放療。放療對緩解疼痛、控制腫瘤局部進(jìn)展具有明確效果，但需始終以全身治療為核心，若單純依賴放療而忽視全身治療，最終可能導(dǎo)致腫瘤全身失控。因此，局部放療可在病情穩(wěn)定或進(jìn)展階段擇機(jī)開展，核心原則為全身治療為主、局部放療為輔。

鄭曉彬教授（腫瘤內(nèi)科）

臨床中組織學(xué)檢測與血液檢測屬于互補(bǔ)關(guān)系，組織學(xué)檢測僅針對局部病灶，而腫瘤存在異質(zhì)性特征，因此單次組織學(xué)檢測未發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)，不代表靶點(diǎn)完全消失；血液學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)，也需結(jié)合組織學(xué)結(jié)果綜合判斷，二者無法相互替代。

關(guān)于靶向藥物聯(lián)合治療的問題，個(gè)人曾接診兩例ALK陽性患者，其耐藥后出現(xiàn)BRAF V600E突變，采用三靶聯(lián)合治療（ALK抑制劑聯(lián)合BRAF抑制劑+MEK抑制劑）時(shí)，均出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、肺部感染等。針對這類情況，可通過對癥處理或靶向藥物減量干預(yù)。由此可見，三靶聯(lián)合治療具備嘗試價(jià)值，但因藥物聯(lián)用后不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，治療期間必須嚴(yán)密監(jiān)測患者反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整方案以保障安全性。

林根教授（腫瘤中心）

血液或體液檢測對基因擴(kuò)增、融合的敏感性遠(yuǎn)低于組織檢測，因此理想狀態(tài)下應(yīng)同時(shí)開展組織與血液檢測。從病例情況來看，當(dāng)前醫(yī)學(xué)手段難以明確各類基因突變是否存在于同一克隆中，患者既往ALK陽性合并MET擴(kuò)增時(shí)，僅針對ALK靶點(diǎn)治療即取得良好療效，說明MET擴(kuò)增并非ALK耐藥的主要原因，二者可能分屬不同克隆，可分開處理；而血液中BRAF V600E突變豐度超過7%，結(jié)合ALK二次點(diǎn)突變，提示患者存在多重耐藥機(jī)制，且隨著治療推進(jìn)，若對其他病灶活檢，可能發(fā)現(xiàn)更多耐藥原因，耐藥模式或?qū)⒂l(fā)復(fù)雜。

基于此，首要建議調(diào)整全身治療方案，具體可采取兩種策略：第一，根據(jù)ALK二次突變類型選擇針對性藥物（三代ALK抑制劑均可覆蓋該靶點(diǎn)），聯(lián)合BRAF抑制劑+MEK抑制劑（D+T方案），嘗試進(jìn)一步提升療效；第二，若暫停靶向治療，改用化療，單藥化療的有效率相對偏低。綜合來看，個(gè)人更傾向于調(diào)整全身治療方案，局部處理則完全贊同張旭教授觀點(diǎn)，需在全身病情控制的基礎(chǔ)上開展，以延緩整體病情進(jìn)展。

此外需特別提醒，患者單側(cè)面部疼痛可能涉及面神經(jīng)或三叉神經(jīng)損害，即便腦部磁共振暫無異常，也需關(guān)注是否伴隨視力下降、聽力減退、視物重影等顱神經(jīng)功能損害癥狀。椎體轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移患者部分可能進(jìn)展為腦膜轉(zhuǎn)移，而腦膜轉(zhuǎn)移易累及面神經(jīng)等顱神經(jīng)，患者 “左側(cè)面部按壓痛”的表現(xiàn)符合神經(jīng)性疼痛特征，需高度懷疑腦膜轉(zhuǎn)移可能，必要時(shí)需復(fù)查腦部磁共振以明確診斷。

結(jié)束語

在直播最后，林根教授總結(jié)道：首先，感謝患者朋友們的積極參與和對北京胸科醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的信任。作為北京市肺癌診療中心掛靠單位、北京市肺癌單病醫(yī)聯(lián)體牽頭單位，北京胸科醫(yī)院始終堅(jiān)持以患者為中心，每周一至周五均有十個(gè)MDT團(tuán)隊(duì)輪流開展多學(xué)科討論，力求為每一位肺癌患者提供全面、精準(zhǔn)的診療方案。其次，感謝今天參與會診的各位醫(yī)生，大家精心準(zhǔn)備的病例資料、專業(yè)深入的分析分享，為患者帶來了切實(shí)幫助。

在肺癌診療領(lǐng)域，多學(xué)科協(xié)作（MDT）是被證實(shí)的最佳治療模式，唯有各學(xué)科專家協(xié)同研判，才能更精準(zhǔn)地解決患者的個(gè)體化問題，這一理念也需要深入到每一位患者的認(rèn)知中。最后，衷心希望每一位患者都能獲得最優(yōu)治療方案，少走診療彎路。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

患者門診申請腫瘤多學(xué)科診療(MDT)流程

1

服務(wù)對象

自愿申請或門診出診醫(yī)生認(rèn)為有必要行腫瘤多學(xué)科診療的患者。

2

服務(wù)時(shí)間

每周三下午15時(shí)至16時(shí)

3

服務(wù)收費(fèi)

依據(jù)當(dāng)日腫瘤MDT排班醫(yī)生級別收費(fèi)

4

服務(wù)要求

由當(dāng)日腫瘤MDT主席給予患者及家屬診療結(jié)論。

具體執(zhí)行流程

1

患者于當(dāng)日上午腫瘤門診就診（各級別均可，建議掛腫瘤科普通號即可）

2

由出診醫(yī)師審核患者攜帶資料是否完整，是否可供MDT專家進(jìn)行討論研判。資料不完整者予以告知患者待資料完善后再行就診。

3

資料完整、需求合理的患者可由出診醫(yī)生協(xié)助患者完成當(dāng)日MDT專家號預(yù)約（依據(jù)當(dāng)日我院MDT排班專家職稱予以掛號）。

4

患者繳費(fèi)掛號后請出診醫(yī)師書寫MDT會診申請單，讓患者或者家屬于下午會診時(shí)交給當(dāng)日MDT秘書。

5

告知患者當(dāng)日下午14時(shí)于我院手術(shù)室二樓家屬等候區(qū)等待，將完整資料和會診單交給當(dāng)日MDT秘書。

6

經(jīng)MDT討論后由MDT秘書將結(jié)論書寫于會診單上并由當(dāng)日MDT主席向患者或其家屬解釋診療結(jié)論。

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