CXO注意！FDA已“蓋章認(rèn)可”革命性升級版產(chǎn)業(yè)化路徑

制造工藝的革命性升級，進(jìn)一步打破兩大制約商業(yè)化放量的“關(guān)鍵瓶頸”——產(chǎn)能和成本。

全球首個，小干擾RNA（siRNA）酶連接生產(chǎn)工廠

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隨著RNA 干擾（RNAi）療法從罕見病走向常見慢病市場，產(chǎn)能和成本成為了制約商業(yè)化放量的關(guān)鍵瓶頸。為了打破這一僵局，領(lǐng)先的RNAi療法公司Alnylam Pharmaceuticals, Inc.于12月17日表示，準(zhǔn)備投資2.5億美元將其位于馬薩諸塞州諾頓的工廠擴(kuò)建并升級為業(yè)內(nèi)首個完全專用、專有的siRNA酶連接生產(chǎn)設(shè)施。這項投資預(yù)計將顯著提升產(chǎn)能，大幅降低生產(chǎn)成本，并使Alnylam能夠更好地支持其不斷增長的潛在新藥研發(fā)管線的未來上市。

業(yè)媒報道解密，該投資項目的核心是Alnylam公司的下一代可擴(kuò)展酶連接平臺siRELIS。從工作原理來看，siRELIS平臺將短的、高質(zhì)量的 RNA 片段（稱為“blockmers”）通過酶促反應(yīng)組裝成完整的 siRNA 分子，該公司聲稱該過程比傳統(tǒng)的siRNA生產(chǎn)方法更高效，不僅高效地組裝分子，減少了起始材料的使用和對有機(jī)溶劑的依賴，還大幅增加了單個設(shè)施的產(chǎn)能，使大規(guī)模、可持續(xù)的生產(chǎn)成為可能。

相較之下，傳統(tǒng)的RNAi和其他基因藥物原料的生產(chǎn)工藝需要將修飾后的核苷連接起來，形成構(gòu)成所需siRNA的核苷酸序列。雖然這種方法有效，但耗時數(shù)天，對于需要大量原料藥或更長siRNA鏈的項目來說效率低下。

“在我們RNAi療法產(chǎn)品線不斷擴(kuò)展的關(guān)鍵時期，Alnylam正在加速siRNA生產(chǎn)的開發(fā)，并改變單個生產(chǎn)設(shè)施的生產(chǎn)能力，”Alnylam首席執(zhí)行官Yvonne Greenstreet醫(yī)學(xué)博士在一份聲明中表示。“這一進(jìn)展將成為我們擴(kuò)大產(chǎn)品線規(guī)模的關(guān)鍵推動力，使我們能夠開發(fā)出治療高血壓、2型糖尿病和肥胖癥等疾病的潛在療法。”

Alnylam在新聞稿中指出，諾頓工廠的擴(kuò)建將提高公司siRNA寡核苷酸藥物的臨床和商業(yè)供應(yīng)，并將用于向美國以外地區(qū)供應(yīng)藥物。這家制藥公司已經(jīng)開始建設(shè)該項目，預(yù)計新的生產(chǎn)能力將于2027年底前在該工廠投入使用。

FDA“蓋章認(rèn)可”，革命性升級版產(chǎn)業(yè)化路徑“可行性已驗證”

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Alnylam公司還在其公告中指出，F(xiàn)DA已將siRELIS（siRNA酶促連接合成）平臺納入其新興技術(shù)計劃。這意味著監(jiān)管機(jī)構(gòu)對這一創(chuàng)新制造方法的認(rèn)可，并將加速 Alnylam 與全球衛(wèi)生當(dāng)局關(guān)于寡核苷酸藥物創(chuàng)新制造方法的對話。

Alnylam表示，SiRELIS平臺之所以獲得此項殊榮，是因為它成功地通過中試規(guī)模的實驗性藥物zilebesiran（用于降低高血壓患者發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險）和nucresiran（用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性（ATTR））驗證了平臺的可行性。

“寡核苷酸藥物的生產(chǎn)極其復(fù)雜，目前的生產(chǎn)技術(shù)難以滿足日益增長的需求。我們已成功應(yīng)用了一種可重復(fù)、耗時更短的工藝，在提高產(chǎn)量的同時，還能保持最高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，”Alnylam首席技術(shù)運營和質(zhì)量官Timothy Maines表示，“諾頓工廠的擴(kuò)建為我們重新定義寡核苷酸生產(chǎn)的可能性提供了契機(jī)。”

業(yè)媒評價，Alnylam 通過 siRERIS 平臺向規(guī)模化生產(chǎn)的突破，不僅驗證了酶法合成的商業(yè)化潛力，更折射出小核酸產(chǎn)業(yè)在適應(yīng)癥向慢病、腫瘤等大市場拓展時，對生產(chǎn)技術(shù)多元化、高效化的迫切需求。

不同產(chǎn)業(yè)化路徑，目前是并行互補(bǔ)發(fā)展關(guān)系

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從技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)來看，固相合成作為小核酸生產(chǎn)的“基石技術(shù)”，長期占據(jù)主流地位。其核心優(yōu)勢在于合成過程易自動化控制、短鏈寡核苷酸純度高，且技術(shù)成熟度高，能夠快速適配不同序列的小核酸藥物研發(fā)。

當(dāng)然也有其短板之處，比如對環(huán)境和經(jīng)濟(jì)的影響較大：化學(xué)合成1公斤20個核苷酸（nt）片段會產(chǎn)生約4000公斤廢物，僅純化過程就消耗約1000公斤乙腈。后續(xù)廢物處理（通常采用焚燒）會產(chǎn)生相當(dāng)可觀的費用，根據(jù)地區(qū)法規(guī)和基礎(chǔ)設(shè)施的不同，每1000公斤化學(xué)廢物的處理費用通常在500至3000美元之間。化學(xué)廢物處理成本仍然是進(jìn)一步降低合成成本的一大障礙。

鑒于化學(xué)方法的這些局限性，酶促合成方法因其反應(yīng)環(huán)境為水相，且對有機(jī)溶劑的依賴性大幅降低，成為一種極具吸引力的兼有環(huán)境、安全、經(jīng)濟(jì)效益的優(yōu)化方案，是傳統(tǒng)化學(xué)合成的補(bǔ)充與升級。

目前，已有數(shù)家公司進(jìn)入市場，將酶促DNA/RNA合成商業(yè)化（詳見下圖），并在高通量酶促合成方面取得了顯著進(jìn)展。這些公司大多采用涉及TdT的策略，而少數(shù)公司則探索其他酶促方法。國內(nèi)方面，暫知凱萊英（已申請相關(guān)專利）、兆維科技（業(yè)內(nèi)報道曾提及）有不同程度酶促合成寡核苷酸技術(shù)布局，其他歡迎留言補(bǔ)充。

醫(yī)麥客分析指出，小核酸規(guī)模化生產(chǎn)的核心矛盾始終圍繞效率、成本、純度三大維度，而行業(yè)對解決方案的探索從未局限于單一技術(shù)路徑，目前已形成化學(xué)固相合成與酶法合成并行發(fā)展、優(yōu)勢互補(bǔ)的技術(shù)格局。整體來看，當(dāng)前產(chǎn)業(yè)界面臨的核心挑戰(zhàn)，已不再是“從無到有”地打通某種方法，而是如何在確定的路徑上持續(xù)進(jìn)行工藝優(yōu)化。

市場角度來看，2025年寡核苷酸合成將占酶促DNA合成市場59.3%的份額。這一領(lǐng)先地位得益于寡核苷酸合成在治療應(yīng)用和需要精確短DNA序列的研究項目中的廣泛應(yīng)用。而全球酶促DNA合成市場預(yù)計將從2025年的3.71億美元增長到2035年的約39.389億美元，總增長率962.0%，復(fù)合年增長率（CAGR）達(dá)26.7%。

備注：關(guān)于寡核苷酸酶促合成的深度解讀資料，請于蓋德視界公眾號對話框留言“酶促合成”，等候回復(fù)發(fā)送即可（公號后臺自動回復(fù)設(shè)置暫時無法觸發(fā)）。

參考來源：

[1] businesswire

[2] Biotechnology Advances

[3] Fierce Pharma

[4] Bio Journey

[5] 醫(yī)麥客

制作策劃

策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網(wǎng)絡(luò)

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