年度進展丨黃媚娟教授：廣泛期小細胞肺癌相關診療進展

2025年即將結束，回顧這一年，廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）領域涌現出多項振奮人心的研究突破。近日，康迅網特邀四川大學華西醫院黃媚娟教授就“ES-SCLC相關診療進展”進行采訪，圍繞低劑量放療聯合免疫化療、DLL3靶向藥物進展以及腦轉移治療策略等熱點問題，結合最新臨床研究與實踐經驗進行了深入剖析，為臨床診療提供了寶貴啟示。現整理采訪內容如下，以饗讀者。

康迅網：MATCH研究公布的長期隨訪數據顯示，低劑量放療聯合免疫化療使ES-SCLC患者3年總生存率達到了35.1%，這在以往是不可想象的。基于這些數據，您認為低劑量放療在ES-SCLC治療中的主要作用機制是什么？在實際臨床應用中，您如何篩選可能從這種聯合治療中獲益的優勢人群？

黃媚娟教授：基于我們四川大學華西醫院胸部腫瘤科團隊自2016年以來開展的一系列基礎與臨床研究，低劑量放療聯合免疫治療在ES-SCLC中的作用機制主要可歸納為以下4點。

第一，低劑量放療可誘導腫瘤細胞DNA單鏈或雙鏈斷裂，進而激活下游損傷修復信號通路，尤其是cGAS-STING-Ⅰ型干擾素固有免疫通路。該通路上調后，能促進樹突狀細胞活化并向腫瘤周圍淋巴結聚集，增強抗原提呈，從而激活并促進T細胞向具有抗腫瘤效應的細胞毒性T細胞分化。

第二，低劑量放療可上調T細胞趨化因子表達，增強T細胞向腫瘤組織的浸潤能力。

第三，低劑量放療能改善腫瘤免疫微環境，包括降低調節性T細胞比例、減少免疫檢查點等負向調控分子的表達，并促使腫瘤相關巨噬細胞由M2型向M1型轉化，從而將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”。

第四，低劑量放療可重塑腫瘤血管結構，改善血流動力學，降低腫瘤間質壓和組織硬度，從而減輕物理屏障，增強化療及免疫治療的藥物遞送與療效。

在臨床實際應用方面，目前該聯合方案仍處于臨床研究階段，多項Ⅲ期試驗正在進行中。在高級別證據發布之前，我們暫不推薦其作為常規臨床實踐。但對于部分經多線治療后進展、缺乏有效選擇的ES-SCLC患者，我們進行了個體化探索。在15例此類難治性患者中，我們觀察到明顯的腫瘤緩解，其中兩例患者生存期超過40個月。因此，在嚴格篩選的后線患者中個體化應用該方案具有一定可行性，但其大規模臨床應用仍需等待Ⅲ期研究的確證性結果。

康迅網：今年ESMO大會上公布的DeLLphi-303研究顯示，在ES-SCLC患者一線化療聯合免疫治療后，使用Tarlatamab作為維持治療，取得了顯著的生存效果。與此同時，靶向Delta樣配體3（DLL3）的抗體藥物偶聯物（ADC）也展現出巨大潛力，這些研究結果標志著SCLC也開始進入精準治療時代。

在臨床實踐中，您如何看待這兩種不同作用機制的DLL3靶向藥物的定位差異？對于SCLC這種高度異質性的腫瘤，未來我們是否需要像非小細胞肺癌一樣，建立基于分子分型的治療策略？

黃媚娟教授：今年ESMO大會報道的DeLLphi-303研究數據令人鼓舞。該研究涉及的Tarlatamab是一種雙特異性T細胞銜接器，其作用機制與靶向DLL3的ADC藥物不同。Tarlatamab主要通過將T細胞導向SCLC細胞發揮殺傷作用，依賴免疫效應細胞；而ADC藥物則是通過內吞后釋放細胞毒性藥物來殺傷腫瘤細胞，其核心在于化療藥物的細胞內遞送。

從機制上看，Tarlatamab可能具有更持久的生存拖尾效應，而ADC藥物則像“爆破手”，能快速縮小腫瘤、克服耐藥。兩者是否可以聯用，目前尚無數據支持，且用藥順序可能影響后續療效，這些都需要進一步探索。

關于SCLC的精準治療，以往雖嘗試過多種生物標志物分類，但實際成藥有限。如今，隨著不同靶點的ADC藥物（如DLL3、B7-H3、B7-H4等）的進展，治療策略可能將轉向以可用藥物為導向的分子分型。未來，我們或許需要對每位患者進行蛋白表達檢測，實現更精細化的分類與治療。

康迅網：目前，ES-SCLC的治療面臨兩大嚴峻挑戰：高發的腦轉移和耐藥問題。而今年公布的IDeate-Lung01研究中，I-DXd在腦轉移患者中展示的顱內活性令人印象深刻。在臨床實踐中，您如何平衡SCLC腦轉移患者的局部治療和全身治療？您認為這些治療策略在未來ES-SCLC腦轉移治療格局中的定位和發展前景如何？

黃媚娟教授：在初始診斷時，約有30%~40%的患者已合并腦轉移。對于這類患者，如何平衡腦轉移與全身治療是每一位肺癌臨床醫生必須面對的實際問題。

在臨床處理上，我們首先需要評估腦轉移病灶與全身病情對患者當前狀況的影響。若患者腦轉移相關癥狀顯著，甚至危及生命——如出現腦疝或即將發生腦疝——則應緊急處理腦轉移，例如采取放療等措施控制顱內病情。反之，如果全身癥狀更為突出，而腦轉移處于相對穩定、可控的狀態，則通常優先處理全身疾病，再后續應對腦轉移。此外，若患者一般狀況良好、器官功能及耐受性評估允許，也可考慮同步進行全身治療（如化療聯合免疫）和頭部放療，這也是臨床常用的策略之一。

今年公布的IDeate-Lung01研究中，I-DXd在腦轉移患者中顯示出令人矚目的顱內活性。在伴有可測量顱內靶病灶的患者中，其有效率超過70%，疾病控制率更高達90%以上。尤其讓我印象深刻的是，其中30%的患者達到完全緩解。這一數據為臨床提供了新的可能：未來我們有望通過一種藥物同時控制全身疾病和腦轉移。當然，目前該數據來源于二線及后線治療的Ⅱ期研究，樣本量有限。我們仍需進一步驗證其在更大樣本、尤其是一線治療中能否重現相似療效。若能證實其在一線治療中同樣有效，甚至效果更優，則未來ES-SCLC的治療格局可能迎來重要轉變——類似EGFR或ALK突變非小細胞肺癌的靶向治療模式，有望通過單一藥物同步解決腦轉移與全身問題。

需要強調的是，每位患者的情況各不相同，在臨床實踐中我們必須根據個體情況，審慎權衡局部與全身治療策略，實現真正個體化的治療。

采訪專家丨四川大學華西醫院 黃媚娟教授