溫州醫(yī)科大學(xué)吳愛(ài)憫等合作最新Cell子刊

α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸（TCA）循環(huán)中的關(guān)鍵中間體，在椎間盤變性（IVDD）患者的髓核（NP）組織中顯著減少。

2026年1月6日，溫州醫(yī)科大學(xué)吳愛(ài)憫、浙江大學(xué)沈舒瀅、國(guó)科溫州研究院吳敏共同通訊在Cell Reports（IF=8.1）在線發(fā)表題為“METTL3 regulates α-KG-dependent mitophagy and apoptosis in nucleus pulposus cells through the MALAT1/miR-23c/IDH1 axis”的研究論文。補(bǔ)充α-KG恢復(fù)了髓細(xì)胞核（NPC）增殖，減少細(xì)胞凋亡，并恢復(fù)了細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝穩(wěn)態(tài)。

從機(jī)制上看，α-KG 可增強(qiáng)線粒體自噬水平，抑制活性氧（ROS）蓄積；而線粒體自噬抑制劑Mdivi-1可完全阻斷上述效應(yīng)。進(jìn)一步研究證實(shí)，異檸檬酸脫氫酶 1（IDH1）是α-KG 生成及線粒體功能維持的關(guān)鍵分子，其表達(dá)水平受METTL3/MALAT1/miR-23c信號(hào)軸調(diào)控。具體來(lái)說(shuō)，METTL3 介導(dǎo)的m?A修飾可降低長(zhǎng)鏈非編碼 RNA MALAT1 的穩(wěn)定性，削弱其對(duì) miR-23c 的海綿吸附作用，最終導(dǎo)致 IDH1 表達(dá)受抑。綜上，本研究揭示了一條調(diào)控髓核細(xì)胞線粒體自噬與氧化應(yīng)激的全新通路，為 IVDD 的治療提供了潛在靶點(diǎn)。

椎間盤退變（IVDD）是引發(fā)腰背痛的首要病因。正常椎間盤（IVD）由髓核（NP）、纖維環(huán)（AF）和軟骨終板（EP）三部分構(gòu)成。由于營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足且自身修復(fù)能力有限，在多數(shù)情況下，髓核會(huì)最先發(fā)生退變。髓核細(xì)胞（NPC）是椎間盤中央?yún)^(qū)域的主要細(xì)胞類型，可有效促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成并維持椎間盤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。因此，髓核退變，尤其是髓核細(xì)胞的退行性改變，是椎間盤退變發(fā)生的核心機(jī)制。

根據(jù)最新研究，慢性炎癥、氧化還原失衡、端?？s短、線粒體功能障礙、基因組不穩(wěn)定性以及表觀遺傳變化會(huì)加速IVD中的NPC衰老，進(jìn)而導(dǎo)致IVDD。目前證據(jù)表明，線粒體代謝有效調(diào)控IVDD的發(fā)病機(jī)制，即活性氧（ROS）的產(chǎn)生、生物能量代謝、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及與衰老相關(guān)的病理生理反應(yīng)。線粒體代謝紊亂是ROS的主要來(lái)源，隨著IVDD的進(jìn)展，ROS水平逐漸升高。過(guò)高的ROS水平與細(xì)胞核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及其他大分子的損傷有關(guān)，影響正常的細(xì)胞機(jī)制和功能，導(dǎo)致細(xì)胞衰老或死亡。因此，針對(duì)線粒體代謝穩(wěn)態(tài)和氧化應(yīng)激是IVDD患者的潛在治療策略。

α-酮戊二酸（α-KG）是谷氨酸和谷氨酰胺的前體物質(zhì)，同時(shí)也是三羧酸循環(huán)（TCA）的重要中間產(chǎn)物，可參與調(diào)控多條代謝通路與細(xì)胞間通訊途徑。此外，Tian等人的研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)循環(huán)α-酮戊二酸濃度會(huì)隨年齡增長(zhǎng)逐漸降低，而補(bǔ)充α-酮戊二酸可降低全身性炎癥因子水平，從而延長(zhǎng)衰老小鼠的壽命并改善其生存質(zhì)量。鑒于椎間盤退變屬于慢性炎癥性年齡相關(guān)性疾病，補(bǔ)充α-酮戊二酸是否能夠緩解椎間盤退變的病程，這一問(wèn)題引發(fā)了學(xué)界的探討。

除了作為細(xì)胞的能量來(lái)源外，線粒體還在鈣穩(wěn)態(tài)、新陳代謝、氧化還原平衡和細(xì)胞器通訊中發(fā)揮重要作用。線粒體功能障礙與多種健康問(wèn)題相關(guān)。研究表明，髓核細(xì)胞的存活、增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的生成，在很大程度上依賴于線粒體監(jiān)控系統(tǒng)維持的健康線粒體質(zhì)量，而線粒體自噬是該系統(tǒng)的核心環(huán)節(jié)。因此，精準(zhǔn)調(diào)控線粒體自噬，對(duì)于維持椎間盤結(jié)構(gòu)完整性具有重要意義。非編碼RNA（ncRNA）是一類缺乏蛋白質(zhì)編碼潛力的RNA分子。依據(jù)核苷酸序列長(zhǎng)度被劃分為lncRNAs和miRNA。miRNA也顯著影響IVDD的發(fā)病機(jī)制。越來(lái)越多的證據(jù)表明，lncRNA失調(diào)會(huì)影響NPC的多種基本細(xì)胞特性，從而參與IVDD的進(jìn)展。然而，由于lncRNA數(shù)量龐大且機(jī)制復(fù)雜，研究人員很少關(guān)注IVDD中的lncRNA。

甲基化修飾是RNA修飾的主要類型之一，包括N6-甲基腺嘌呤（m?A）、N1-甲基腺嘌呤及5-甲基胞嘧啶等。其中，N6-甲基腺嘌呤修飾在真核生物中最為常見(jiàn)，可參與調(diào)控RNA的穩(wěn)定性、核輸出、剪接及翻譯等多個(gè)代謝過(guò)程。作為一種可逆的轉(zhuǎn)錄后修飾方式，N6-甲基腺嘌呤修飾屬于表觀轉(zhuǎn)錄組調(diào)控的范疇，可在不改變DNA序列的前提下影響基因表達(dá)。該修飾具有動(dòng)態(tài)可逆的特點(diǎn)，其水平由甲基轉(zhuǎn)移酶（如METTL3、METTL14、WTAP）和去甲基化酶（如FTO、ALKBH5）共同調(diào)控。已有研究證實(shí)，N6-甲基腺嘌呤修飾對(duì)長(zhǎng)鏈非編碼RNA的調(diào)控作用，參與了椎間盤退變的病程進(jìn)展。

圖形摘要（摘自Cell Reports

本研究旨在探究α-KG對(duì)椎間盤退變的影響及其調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤退變患者髓核組織中α-KG水平顯著降低。補(bǔ)充α-KG可逆轉(zhuǎn)椎間盤退變髓核細(xì)胞的增殖抑制與凋亡現(xiàn)象，并恢復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝平衡。機(jī)制研究表明，α-KG可促進(jìn)線粒體自噬并抑制活性氧生成，而線粒體自噬抑制劑Mdivi-1可阻斷上述效應(yīng)。本研究還證實(shí)，異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）是α-KG生成及線粒體功能維持的關(guān)鍵分子，其表達(dá)水平受METTL3/MALAT1/miR-23c信號(hào)軸調(diào)控。上述研究結(jié)果為椎間盤退變的治療提供了潛在靶點(diǎn)。

10.1016/j.celrep.2025.116793