重磅綜述！王斌/卞修武/張璇團隊等系統闡述癌癥惡病質分子基礎與治療進展：多器官交互作用與靶向治療成關鍵

第五屆單細胞與空間組學論壇

近日，金鳳實驗室王斌/陸軍軍醫大學卞修武/重慶市中醫院張璇團隊等發表于國際知名期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發表了題為《Cancer cachexia: molecular basis and therapeutic advances》的重磅綜述：系統闡述癌癥惡病質分子基礎與治療進展，指出這一影響約50%-80%癌癥患者的綜合征并非局部病變，而是由腫瘤與宿主多器官間動態互作驅動的全身性代謝炎癥紊亂。

癌癥惡病質研究的時間線與里程碑事件

癌癥惡病質：被低估的癌癥"隱形殺手"

基于近5年研究的癌癥惡病質患者流行病學統計數據

癌癥惡病質（Cancer Cachexia）是惡性腫瘤患者常見的并發癥，發生率高達50%-80%，尤其多見于胰腺癌、胃癌、肺癌等實體瘤患者。其典型表現為持續性體重減輕（6個月內下降≥5%）、肌肉萎縮及脂肪組織消耗，導致化療耐受性降低、生存期縮短20%-30%。值得注意的是，亞洲人群因BMI指數偏高易掩蓋脂肪流失，亟需結合瘦體重等指標優化診斷標準。

多器官協同作用：惡病質的全身性網絡

癌癥惡病質中全身性代謝重編程與細胞炎癥反應相互作用的概述

最新研究顛覆了傳統"腫瘤局部作用"認知，揭示惡病質是全身代謝紊亂與慢性炎癥交織的結果：

• 腸道-大腦軸：腸道菌群失調引發脂多糖（LPS）入血，激活下丘腦炎癥信號通路，抑制食欲并加速脂肪分解；

• 肝-肌對話：肝臟代謝異常導致酮體生成減少，肌肉蛋白質過度降解，形成惡性循環；

• 骨骼肌-脂肪軸：白介素-6（IL-6）等細胞因子誘導脂肪棕色化，加劇能量消耗；

• 神經調控：交感神經系統過度激活促進脂肪褐變，而迷走神經損傷則加重厭食癥狀。

癌癥惡病質中的跨機體相互作用

代謝重編程：惡病質的分子引擎

癌癥惡病質中的代謝重編程及其對細胞功能的調控作用

文章首次繪制惡病質代謝圖譜，發現三大關鍵通路：

1. 糖酵解轉向：腫瘤劫持葡萄糖代謝，迫使宿主進入無氧酵解狀態，導致乳酸堆積與線粒體功能障礙；

2. 脂質代謝失衡：ω-6/ω-3多不飽和脂肪酸比例失調，促炎介質增加；

3. 氨基酸掠奪：腫瘤細胞優先攝取支鏈氨基酸（BCAA），抑制肌肉蛋白合成。

腫瘤相關炎癥改變癌癥惡病質中的機體代謝狀態

治療曙光：從單一干預到系統調控

惡病質相關肌肉與脂肪萎縮中炎癥配體激活的信號通路

經過十年攻關，科學家探索出三大突破性方向：

1.靶向治療藥物：

• GDF15單抗（如Ponsegromab）：阻斷腦干食欲抑制信號，Ⅰ期試驗顯示體重回升；

• IL-6受體抑制劑：顯著改善肌肉萎縮，Ⅲ期臨床正在推進；

• β-腎上腺素激動劑：選擇性激活肌肉生長通路，日本已批準首個藥物。

2.代謝調節策略：

• 生酮飲食：通過酮體替代葡萄糖供能，逆轉惡病質小鼠肌肉流失；

• 維生素D衍生物：修復棕色脂肪功能，抑制促炎因子釋放。

3.創新療法組合：

• 糞菌移植重建腸道微生態，緩解腸屏障損傷；

• 運動模擬藥物激活AMPK通路，提升肌肉耐力。

總結與未來展望

癌癥惡病質研究正從“肌肉萎縮”的單一視角邁向“多器官互作”的系統視角，新機制與治療策略有望為患者延長生存期并提升生活質量。未來需要開發更貼近人類病理的動物模型（如類器官、患者來源異種移植），并關注表觀遺傳（非編碼RNA、DNA甲基化）在惡病質中的作用。聯合免疫療法、代謝調節劑及個性化營養干預可能是未來方向。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02331-7

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