科學(xué)通報(bào) | 胡清源/侯宏衛(wèi)/陳歡團(tuán)隊(duì)揭示煙堿與槲皮素聯(lián)用治療潰瘍性結(jié)腸炎新策略

近日，北京生命科技研究院、國(guó)家煙草質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心和煙草生物學(xué)效應(yīng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)通報(bào)》發(fā)表了題為“煙堿與槲皮素聯(lián)用通過抑制PI3K/AKT和NF-κB通路緩解潰瘍性結(jié)腸炎”的研究論文，首次提出并驗(yàn)證了煙堿與槲皮素聯(lián)用作為潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis, UC）治療新策略的有效性。該研究通過多維度實(shí)驗(yàn)證明，二者聯(lián)用能夠通過重塑腸道菌群、恢復(fù)短鏈脂肪酸水平、修復(fù)結(jié)腸屏障，抑制PI3K/AKT和NF-κB炎癥通路，顯著緩解結(jié)腸炎癥狀。該成果為UC的臨床治療提供了新思路，尤其為傳統(tǒng)藥物療效不佳的患者帶來(lái)希望。

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性腸病，病變主要累及結(jié)腸和直腸，因其病程遷延、易復(fù)發(fā)，被稱為“綠色癌癥”。該病全球發(fā)病率不斷攀升，已成為備受關(guān)注的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、免疫異常、腸道菌群失調(diào)等多重因素。其中，腸道微生態(tài)失衡與黏膜屏障破壞被認(rèn)為是UC發(fā)生與發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。當(dāng)前臨床治療以氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑為主，但存在副作用大、個(gè)體差異顯著、停藥易復(fù)發(fā)等問題。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與UC發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，提示煙草中的活性成分可能具有治療潛力。然而，煙堿作為煙草的主要活性成分，雖在臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出抗炎效果，卻因不良反應(yīng)（如惡心、頭暈）在非吸煙者中應(yīng)用受限。

近年來(lái)，研究表明煙堿可通過激活α7 nAChR受體，觸發(fā)“膽堿能抗炎通路”，從而抑制巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞釋放促炎因子，發(fā)揮抗炎作用。然而，煙堿的臨床應(yīng)用受限于其副作用和致癮性。為此，研究團(tuán)隊(duì)通過生物信息學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)槲皮素（一種天然黃酮類化合物，同時(shí)也是α7煙堿型乙酰膽堿受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑）可能與煙堿產(chǎn)生協(xié)同抗炎效應(yīng)。槲皮素是一種具有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性的天然成分，被報(bào)道具有改善UC的潛力。因此，研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)：將半劑量煙堿與半劑量槲皮素聯(lián)用，不僅可增強(qiáng)治療效果，還能避免副作用。為此，他們構(gòu)建了葡聚糖硫酸鈉（Dextran sulfate sodium salt, DSS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型，系統(tǒng)評(píng)估了這一聯(lián)合策略的有效性與機(jī)制。

研究采用C57BL/6J雄性小鼠，建立DSS誘導(dǎo)的急性UC模型，并將其分為多組進(jìn)行干預(yù)，包括對(duì)照組、DSS模型組、陽(yáng)性藥物（5-氨基水楊酸，即5-ASA）組、煙堿單用組、槲皮素單用組及煙堿+槲皮素聯(lián)合組。通過監(jiān)測(cè)體重變化、疾病活動(dòng)指數(shù)（Disease Activity Index, DAI）、結(jié)腸長(zhǎng)度、組織病理學(xué)評(píng)分等指標(biāo)，評(píng)估各組療效。此外，研究還綜合運(yùn)用了16S rRNA測(cè)序、氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)、蛋白質(zhì)免疫印跡、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等方法，深入分析了腸道菌群結(jié)構(gòu)、短鏈脂肪酸代謝、炎癥因子水平及關(guān)鍵信號(hào)通路的變化。

結(jié)果顯示，與單一用藥相比，半劑量煙堿與半劑量槲皮素聯(lián)用在小鼠體重恢復(fù)、DAI評(píng)分降低、結(jié)腸長(zhǎng)度維持及組織病理學(xué)改善方面均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)（圖1）。聯(lián)合治療還顯著上調(diào)了緊密連接蛋白ZO-1和黏蛋白MUC2的表達(dá)，有效修復(fù)了受損的腸道黏膜屏障。可見，半劑量煙堿與半劑量槲皮素聯(lián)合用藥顯著改善臨床癥狀與腸道屏障。

圖1 煙堿與槲皮素聯(lián)用顯著緩解DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥狀。

（a）體重變化趨勢(shì)；（b）疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分；（c）結(jié)腸長(zhǎng)度對(duì)比；（d）結(jié)腸組織H&E染色切片；（e）組織學(xué)評(píng)分；（f）促炎細(xì)胞因子水平。

通過16S rRNA測(cè)序，研究發(fā)現(xiàn)DSS處理導(dǎo)致小鼠腸道菌群多樣性下降，有益菌（如梭菌綱、真桿菌目）減少，促炎菌（如毛螺菌科）增多。而聯(lián)合用藥顯著逆轉(zhuǎn)了這一趨勢(shì)，恢復(fù)了菌群平衡。進(jìn)一步代謝組學(xué)分析表明，聯(lián)合治療還顯著提升了乙酸、丁酸、丙酸和戊酸等短鏈脂肪酸的水平，這些代謝物在免疫調(diào)節(jié)和屏障修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。可見，聯(lián)合用藥重塑腸道菌群與恢復(fù)代謝產(chǎn)物。

轉(zhuǎn)錄組與蛋白水平分析揭示，煙堿與槲皮素聯(lián)用可顯著抑制PI3K/AKT和NF-κB通路的激活。通過激動(dòng)劑反向驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，研究確認(rèn)這兩條通路的抑制是聯(lián)合治療發(fā)揮保護(hù)作用的核心機(jī)制。此外，研究還提出槲皮素作為α7 nAChR的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可能增強(qiáng)煙堿對(duì)該受體的激活效應(yīng)，進(jìn)而協(xié)同調(diào)控下游炎癥信號(hào)。可見，抑制PI3K/AKT與NF-κB炎癥通路是聯(lián)合用藥改善UC的重要分子機(jī)制。

本研究首次系統(tǒng)闡明了煙堿和槲皮素聯(lián)用在潰瘍性結(jié)腸炎治療中的協(xié)同效應(yīng)與作用機(jī)制。該策略不僅有效緩解了結(jié)腸炎癥狀，還通過“菌群-代謝物-上皮細(xì)胞”軸實(shí)現(xiàn)了對(duì)腸道微環(huán)境的整體調(diào)控，為UC的臨床治療提供了新思路。盡管前景可觀，研究團(tuán)隊(duì)也指出該策略在臨床轉(zhuǎn)化中仍面臨挑戰(zhàn)，槲皮素的口服生物利用度低，可借助納米載體等技術(shù)提升其吸收與靶向性；長(zhǎng)期用藥安全性也需進(jìn)一步評(píng)估。未來(lái)可進(jìn)一步開展臨床前安全性與藥代動(dòng)力學(xué)研究，并探索該聯(lián)合方案在其他炎癥性腸病中的應(yīng)用潛力。只有基礎(chǔ)研究與應(yīng)用轉(zhuǎn)化雙輪驅(qū)動(dòng)，才能將這一新型治療策略推向臨床。

馬歡歡（北京生命科技研究院）為第一作者。侯宏衛(wèi)研究員與陳歡研究員為共同通訊作者。胡清源研究員對(duì)本研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施提供了重要指導(dǎo)。研究獲得北京生命科技研究院一般項(xiàng)目（2023000CC0160） 資助。作者感謝所有參與本研究的實(shí)驗(yàn)人員與合作單位在技術(shù)支持和數(shù)據(jù)分析中提供的幫助。

文章信息

馬歡歡，王紅娟，陳歡，等.煙堿與槲皮素聯(lián)用通過抑制PI3K/AKT和NF-κB通路緩解潰瘍性結(jié)腸炎. 科學(xué)通報(bào), 2026.

https://doi.org/10.1360/CSB-2025-5305

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