Nature Aging：哈佛大學發現“神藥”二甲雙胍抗衰抗炎新機制

慢性炎癥會促進衰老和衰老相關疾病的發生。盡管代謝干預可以調節炎癥，但代謝與炎癥之間的聯系機制仍不清楚。

細胞質染色質片段（CCF）通過cGAS-STING通路驅動衰老和衰老過程中的慢性炎癥。然而，CCF比核孔大，它們如何從細胞核轉運到細胞質仍未明確。

2026年1月16日，來自哈佛大學的研究團隊在Nature Aging雜志發表題為“Metformin inhibits nuclear egress of chromatin fragments in senescence and aging”的文章

該研究發現，染色質片段可以通過核外轉運離開細胞核，抑制關鍵的核外轉運蛋白，如ESCRT-III或Torsin復合物，可將染色質片段滯留在核膜上，從而抑制cGAS-STING的激活和衰老相關的炎癥。

值得指出的是，葡萄糖限制或二甲雙胍可通過AMPK依賴性磷酸化和自噬降解ESCRT-III組分ALIX來抑制CCF的形成。

研究人員首先他探究了染色質片段如何從細胞核轉移到細胞質，發現ESCRT-III復合物介導了該過程，通過核外轉運的方式，將大型復合物穿梭于核膜之間。

為了使 ESCRT-III 復合物失活，研究人員破壞了CHMP4B和PDCD6IP基因，它們分別編碼膜裂解因子 CHMP4B 和調控組分 ALIX，二者均是 ESCRT-III 活性所必需的。結果發現，敲除 CHMP4B 或 ALIX 基因，會導致電離輻射誘導的衰老細胞中 CCF 的胞質定位受損，并伴有染色質片段在核膜泡處的積累。

飲食和代謝干預正被研究作為緩解衰老過程中慢性炎癥的策略。雖然CCF在介導慢性炎癥中發揮著關鍵作用，但其與代謝干預的聯系仍不明確。為了探究這種關系，研究人員探究了營養限制是否會影響參與染色質片段核輸出的蛋白質。

結果發現，葡萄糖限制顯著下調了ALIX蛋白水平。在對照細胞和電離輻射或依托泊苷誘導的衰老細胞中均觀察到葡萄糖限制導致的ALIX蛋白水平降低，表明葡萄糖可用性對ALIX蛋白的調控是一種普遍機制。

AMPK是能量應激的關鍵傳感器，在低葡萄糖條件下被激活，本研究發現AMPK 在介導 ALIX 下調中發揮關鍵作用。接下來，研究人員評估了葡萄糖限制/二甲雙胍、ALIX 和 CCF–cGAS–SASP 通路之間的聯系。發現葡萄糖限制降低了 ALIX 蛋白水平、CCF 和 cGAMP 的產生。此外，二甲雙胍處理也阻斷了 CCF–cGAS–SASP 通路。這些數據共同表明，ALIX 是連接葡萄糖限制或二甲雙胍與 SASP 抑制的關鍵介質。

最后，研究人員探究了靶向該通路對自然衰老小鼠的作用。結果發現，3周二甲雙胍干預，使得小鼠小腸中磷酸化AMPK水平顯著升高，ALIX蛋白水平顯著降低。此外，二甲雙胍治療顯著降低了老年小鼠腸道中CCF和cGAMP水平升高。這些結果表明，CCF–cGAS–STING 通路是二甲雙胍在自然衰老小鼠小腸中的主要靶點。

總而言之，該研究揭示了代謝與炎癥之間的聯系機制，并提示靶向染色質片段的核輸出可能是抑制年齡相關炎癥的一種策略。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01048-0