【Science Advances】湖北大學(xué)發(fā)文：肺部疾病中特定階段的分子靶點(diǎn)及治療干預(yù)新依據(jù)

近日，湖北大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Science Advances》上發(fā)表了研究論文，題為“RSV temporally reprograms apoptosis and pyroptosis to balance immune evasion and replication”，本研究中，研究人員證明了呼吸道合胞病毒（RSV）在人類巨噬細(xì)胞中協(xié)調(diào)不同程序性細(xì)胞死亡（PCD）途徑的時(shí)間和順序調(diào)控，以優(yōu)化其復(fù)制和傳播。在感染早期階段，RSV 激活 PI3K-Akt 通路誘導(dǎo) cFLIP 表達(dá)，有效抑制腫瘤壞死因子（TNF）驅(qū)動(dòng)的外源性細(xì)胞凋亡。同時(shí)，病毒降解 ZDHHC9 阻止 NLRP3 激活下游的 GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，從而維持有利于病毒增殖的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。相反，在復(fù)制完成后，RSV 破壞 caspase-1 信號(hào)傳導(dǎo)，通過(guò) Casp-1–BID–APAF1–Casp-9 軸觸發(fā)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，隨后促進(jìn) GSDME 介導(dǎo)的二次細(xì)胞焦亡。這種晚期程序性細(xì)胞死亡的重新編程使病毒粒子和促炎細(xì)胞因子同步釋放，加劇肺部病理。這些發(fā)現(xiàn)描繪了 RSV 通過(guò)時(shí)間分辨策略平衡早期免疫逃逸與隨后的病毒傳播和免疫病理的機(jī)制，并確定了 RSV 引起的肺部疾病中特定階段的分子靶點(diǎn)，為治療干預(yù)提供了依據(jù)。

呼吸道合胞病毒（RSV）：致病特性、疾病影響與疫苗研發(fā)挑戰(zhàn)

01

呼吸道合胞病毒（RSV）是一種有包膜、不分節(jié)段的負(fù)鏈 RNA 病毒，屬于正肺病毒屬，是導(dǎo)致呼吸道感染的主要病原體。雖然 RSV 通常在免疫功能正常的個(gè)體中引起自限性、輕微的疾病，但它對(duì)嬰兒、老年人和免疫功能低下的人群構(gòu)成重大風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)支氣管炎或肺炎。在極少數(shù)急性病例中，可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥甚至死亡。目前全球估計(jì)每年約有 3300 萬(wàn) 5 歲以下兒童因 RSV 感染下呼吸道，導(dǎo)致超過(guò) 360 萬(wàn)例住院治療和超過(guò) 11 萬(wàn)例死亡。這種巨大的疾病負(fù)擔(dān)在很大程度上是由于該病毒復(fù)雜的免疫逃避策略，這阻礙了有效疫苗的研發(fā)。因此，闡明 RSV 操縱的宿主細(xì)胞死亡和炎癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)對(duì)于合理設(shè)計(jì)靶向干預(yù)措施至關(guān)重要。

RSV通過(guò)GSDMD失活抑制炎性小體信號(hào)傳導(dǎo)

02

研究人員用不同的炎性小體激活劑挑戰(zhàn)RSV感染的Casp9?/?細(xì)胞，并評(píng)估炎性小體激活和GSDMD依賴的細(xì)胞焦亡。

在 THP-1 細(xì)胞中，N-GSDMD 的成孔活性需要由酰基轉(zhuǎn)移酶 ZDHHC5 和 ZDHHC9 進(jìn)行棕櫚酰化。因此，研究人員研究了 RSV 是否通過(guò)抑制 ZDHHC 蛋白的表達(dá)或功能來(lái)抑制 GSDMD 依賴性細(xì)胞焦亡和 IL-1β 釋放。Casp9?/? THP-1 細(xì)胞排除了細(xì)胞凋亡和 GSDME 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡的干擾作用。如預(yù)期的那樣，LPS 加 Nig 顯著增加了 ZDHHC5 和 ZDHHC9 的蛋白水平，并誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的細(xì)胞焦亡和 IL-1β 釋放。相反，RSV 選擇性地抑制了 ZDHHC9 的表達(dá)，而不影響 ZDHHC5，從而阻斷了 GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡和 IL-1β 釋放。逆轉(zhuǎn)錄酶定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）分析證實(shí)，LPS 加 Nig 顯著誘導(dǎo)了這兩種酶的 mRNA 表達(dá)，而 RSV 則沒(méi)有，這表明 ZDHHC9 發(fā)生了轉(zhuǎn)錄后下調(diào)。

由于已知呼吸道合胞病毒（RSV）會(huì)利用自噬 - 溶酶體途徑來(lái)靶向降解宿主抗病毒因子，研究人員測(cè)試了這種機(jī)制是否會(huì)使 ZDHHC9 減少。值得注意的是，自噬抑制還降低了 RSV N 和 P 蛋白的表達(dá)，表明病毒復(fù)制同時(shí)受到抑制。

呼吸道合胞病毒通過(guò)下調(diào) ZDHHC9 的表達(dá)來(lái)抑制 N- 膜聯(lián)蛋白 GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡

這些結(jié)果共同表明，呼吸道合胞病毒通過(guò)自噬 - 溶酶體途徑選擇性降解 ZDHHC9 來(lái)抑制 N-GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。這種逃避機(jī)制可繞過(guò) NLRP3 炎性小體驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞焦亡反應(yīng)，可能有利于病毒復(fù)制。

結(jié)論

03

總體而言，本研究結(jié)果揭示了呼吸道合胞病毒（RSV）復(fù)制與宿主細(xì)胞死亡調(diào)控之間存在直接的機(jī)制聯(lián)系。感染細(xì)胞的快速死亡能夠限制病毒復(fù)制，而抑制由半胱天冬酶-1（caspase-1）驅(qū)動(dòng)的線粒體凋亡可能成為限制病毒傳播的另一種方式，這需要對(duì) NLRP3 激活進(jìn)行精確控制。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz2496-contributor

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