山東師范大學(xué)何洪彬/王洪梅團(tuán)隊(duì)揭示Sec8通過(guò)p53-STUB1-RIG-I軸正調(diào)控抗RNA病毒天然免疫反應(yīng)的新機(jī)制

近日，山東師范大學(xué)何洪彬/王洪梅團(tuán)隊(duì)在抗病毒天然免疫調(diào)控機(jī)制領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，相關(guān)研究成果以題為“Sec8: A Novel Positive Regulator of RIG-I in Anti-RNA Viral Defense”的研究論文在國(guó)際知名期刊cell death & disease在線發(fā)表。該研究在團(tuán)隊(duì)前期工作——外泌體復(fù)合體亞基Sec8通過(guò)抑制FBXL19-STING1-SQSTM1信號(hào)軸增強(qiáng)抗DNA病毒天然免疫（Autophagy，2025 Dec;21(12):2578-2596）的基礎(chǔ)上，又揭示了外泌體復(fù)合體亞基Sec8在RNA病毒感染過(guò)程中通過(guò)抑制p53-STUB1-RIG-I信號(hào)軸，正調(diào)控宿主抗RNA病毒天然免疫反應(yīng)的分子機(jī)制。

天然免疫是宿主抵御病毒感染的第一道防線。RIG-I作為關(guān)鍵的胞漿RNA識(shí)別受體，在識(shí)別病毒RNA后通過(guò)激活下游信號(hào)通路，誘導(dǎo)I型干擾素（IFN-I）的產(chǎn)生，從而啟動(dòng)抗病毒免疫應(yīng)答。RIG-I的活性受到嚴(yán)格的泛素化修飾調(diào)控，其過(guò)度降解會(huì)導(dǎo)致宿主抗病毒能力下降。然而，目前對(duì)RIG-I穩(wěn)定性的調(diào)控機(jī)制，尤其是宿主如何通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)維持RIG-I的穩(wěn)態(tài)仍不完全清楚。

本研究首次發(fā)現(xiàn)，Sec8在RNA病毒感染過(guò)程中對(duì)IFN-I信號(hào)反應(yīng)發(fā)揮正調(diào)控作用。此外，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也同樣證實(shí)，Sec8能顯著增強(qiáng)RNA病毒誘導(dǎo)的IFN-I信號(hào)應(yīng)答，并抑制病毒復(fù)制。機(jī)制上，Sec8通過(guò)雙重作用維持RIG-I的蛋白穩(wěn)定性：一方面，Sec8抑制轉(zhuǎn)錄因子p53的表達(dá)及其磷酸化，從而下調(diào)E3泛素連接酶STUB1的轉(zhuǎn)錄水平；另一方面，Sec8與STUB1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RIG-I的2CARD結(jié)構(gòu)域，阻止STUB1介導(dǎo)的K48位泛素化修飾，進(jìn)而抑制RIG-I的蛋白酶體降解。此外，研究團(tuán)隊(duì)還首次闡明STUB1通過(guò)靶向RIG-I第190位賴氨酸（K190）介導(dǎo)其泛素化降解，并證實(shí)p53是STUB1的新型轉(zhuǎn)錄因子。在Sec8缺失的小鼠模型中，RNA病毒感染導(dǎo)致的IFN-I應(yīng)答減弱、病毒復(fù)制增強(qiáng)、肺部病理?yè)p傷加劇以及生存率下降，進(jìn)一步驗(yàn)證了Sec8在抗RNA病毒免疫中的關(guān)鍵作用。

總之，該研究不僅揭示了Sec8在抗RNA病毒天然免疫中的新功能，還闡明了“Sec8-p53-STUB1-RIG-I”這一新信號(hào)軸在動(dòng)態(tài)調(diào)控抗病毒免疫應(yīng)答中的重要性，為深入理解宿主如何精細(xì)調(diào)控RIG-I穩(wěn)定性提供了新的理論視角，也為研發(fā)針對(duì)RNA病毒的免疫調(diào)節(jié)藥物提供了潛在靶點(diǎn)。

山東師范大學(xué)為該論文第一單位，山東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院青年老師王琳、馬文青和侯佩莉為本文共同第一作者，何洪彬教授和王洪梅教授為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

何洪彬教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事牛等動(dòng)物病毒學(xué)及人獸共患傳染病研究，專注于天然免疫、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡等，相關(guān)研究成果發(fā)表在PNAS, Nature Communications, Autophagy, Cellular & molecular immunology, Advanced Science, Cell Death & Disease, International Journal of Biological Sciences, PLoS Pathogens, Journal of Virology等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊上。

通訊作者郵箱：hongmeiwang@sdnu.edu.cn；hongbinhe@sdnu.edu.cn

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41419-026-08414-9